常見的患者偏好隨機對照試驗方法介紹與評價*

陳新林，劉鳳斌，莫傳偉，侯政昆，丘振文，徐 謙，李先濤

（1.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405）

·綜述·

常見的患者偏好隨機對照試驗方法介紹與評價*

陳新林1，劉鳳斌2，莫傳偉1，侯政昆2，丘振文2，徐 謙1，李先濤1

（1.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405）

為了解決傳統的隨機對照試驗在臨床實際操作過程中面臨的患者的偏好、倫理和依從性等，研究者們提出了患者偏好隨機對照試驗。介紹幾種常用的患者偏好設計方案：患者偏好二階段設計（Wennberg設計、Rücker設計）、全面隊列設計（Brewin設計和Olschewski設計）、預隨機設計和Korn設計等，并評價各個設計方案的優缺點，以便研究人員和臨床醫生根據研究目的、疾病特點等特征選擇合適的方案。

患者偏好隨機對照試驗；方法；評價

隨機對照試驗（RCTs）采用隨機化的機制分配受試者，使得除了干預措施之外的其他已知和未知的混雜因素（如疾病的嚴重程度、治療動機等）在各組之間得到均衡，減少混雜因素引起的各種潛在偏倚，實現組間基線的可比性，分離出具體的干預效應。目前，RCTs被公認為是評價醫療干預措施的金標準［1］，已廣泛用于各系統疾病干預措施的開發評價研究，是循證醫學證據和實踐的基石。然而，在實施RCTs的過程中，經常出現患者治療偏好的問題，即有些患者對某種干預方式情有獨鐘，堅決要采用他們偏好的干預方式，不愿意接受隨機分配。為了解決患者治療偏好的問題，研究者們提出了很多方法，其中最主要的就是患者偏好隨機對照試驗。2008年英國醫學研究理事會（MRC）在更新《復雜干預設計及評價框架》中，將患者偏好隨機對照試驗推薦為研究“復雜干預”的方法［2-3］。本文重點介紹幾種常用的患者偏好設計方案，并評價各個設計方案的優缺點，并探討其在中醫領域的可行性。

1 傳統隨機對照試驗面臨的挑戰

在臨床試驗研究過程中，實現隨機化的理想是期望受試者按方案進行。在實施過程中，受多種因素的影響，經常出現有偏好的受試者，部分患者可能對某種干預方式情有獨鐘，堅決采用偏好的干預方式，而不愿意接受隨機分配的治療方案，患者對治療的偏好必將對RCTs結果造成了較大影響，尤其是非盲的RCTs［4-5］。例如：1）有強烈偏好的患者常常拒絕進入傳統RCTs，或拒絕接受隨機分配的方案。這些患者的缺失將影響結果的普遍性，導致最終結果出現偏倚，從而削弱試驗的外部有效性［6］。2）即使招募到偏好的患者，并將他們隨機分配，也面臨諸多問題：一方面難于開展盲法；另一方面容易出現偏倚的結果。那些接受偏好治療的患者能夠更好的遵守治療方案，并報告更好的治療結果。而對那些有偏好治療的患者可能會意志消沉，在隨訪過程中不準確報告結果，甚至退出試驗，影響試驗的內部有效性。特別是非盲試驗，偏好患者清楚他們正在接受的治療方法，更加容易受到自身偏好的影響。3）患者對治療的偏好直接影響患者的依從性和參與試驗的動力，給患者無形的心理壓力，使患者產生了心理效應或其他進展效應［5］。一項肌肉骨骼疾病的偏好隨機對照試驗的Meta分析發現，患者的治療偏好影響治療效果，偏好組患者的治療效果優于隨機組患者［7］。

為了納入治療偏好的患者，研究者對傳統RCTs進行了改進，衍生出多種患者偏好隨機對照試驗的設計方案，主要包括患者偏好二階段設計（Wennberg設計、Rücker設計）、全面隊列設計（Brewin設計和Olschewski設計）、預隨機設計和Korn設計等。這些設計方案納入有治療偏好的患者，使用隨機分配和患者選擇偏好相結合的方式，對患者開展治療。

2 患者偏好二階段設計

2.1 Wennberg患者偏好二階段設計 簡稱為Wennberg設計。該設計方案將受試者隨機分為兩組：偏好組和隨機組。偏好組的患者按照患者的偏好開展對應的治療；隨機組的患者按照隨機分配方案分成兩組（A干預，簡稱A；B干預，簡稱B，下同）［8-9］，見圖1。Wennberg設計可以比較偏好組和隨機組的治療結果是否一致，從而計算偏好效應。但是，該設計隨機組的患者也可能包含有治療偏好的患者，也會出現傳統RCTs出現的問題：有強烈偏好的患者可能會拒絕參與試驗、退出試驗、或報告不準確的結果。另外，該方案只有部分患者接受隨機分配，其外部有效性減低［7］。為了探討不同課程對糖尿病偏好患者的影響，Noel等［10］開展了研究，研究結果表明，偏好組患者和隨機組患者的血糖下降水平是一致的。偏好組患者中，參加課程的患者在6個月隨訪后有較低的血清膽固醇；隨機組患者中，參加課程患者的體質量減輕、身體功能得到改善。

圖1 Wennberg二階段隨機設計的示意圖

2.2 Rücker患者偏好二階段設計 簡稱為Rücker設計。該設計方案將受試者隨機分為兩組：偏好組和隨機組。隨機組的患者隨機分成兩組。偏好組的患者按照對象的偏好分成偏好人群和無偏好人群，偏好人群按照患者的偏好開展治療；無偏好人群采取隨機分組方法開展治療［11］。見圖2。

Rücker設計可以招募到有治療偏好的患者，增加了研究的內部有效性。雖然偏好效應的估計較為復雜，但是可以從兩個隨機組（隨機組、偏好組中無偏好人群）中的效應中分離出干預效應和偏好效應［12］。該設計對無偏好患者開展隨機化，可以了解偏好組和隨機組患者的治療結果是否一致。Rücker設計中，隨機組和偏好組的比較容易受到混淆因素的影響，如受到患者人口學特征的影響。如果隨機組患者存在強烈的偏好，可能不愿意接受隨機分配的治療方法，導致其退出試驗，從而影響偏好效果的估計，導致該設計的外部有效性減低。另外，該設計比較復雜，難于實施［11］。

圖2 Rücker兩階段隨機設計的示意圖

3 全面隊列設計

Brewin等［13］提出全面隊列設計，用于處理RCTs研究中部分患者的偏好問題：該設計按照患者的意愿將患者分為偏好某種治療方法的人群（偏好組）和接受隨機分配的人群（隨機組），偏好組患者給予他們偏好的治療方法，隨機組患者采取隨機分配的方法，所有患者（不論其是否隨機）都用相同方法進行隨訪。Olschewski提出類似的部分患者偏好RCTs［14］，該設計根據患者是否同意隨機分組分為：不同意隨機分組的患者和同意隨機分組的患者，其他和Brewin設計一致，見圖3。全面隊列設計與Wennberg設計的區別在于：按照患者的意愿將患者分為偏好組和隨機組，而不是按照隨機原則。

全面隊列設計可以招募到不愿意參加隨機試驗的患者，即招募到有治療偏好的患者，幾乎所有符合條件的患者都可進入該設計。全面隊列設計還可以了解偏好患者所占的比例、患者的偏好特征。該設計隨機組的樣本量一般等于傳統RCTs的樣本量；偏好組的樣本量也需要足夠大，以致可以比較有偏好和無偏好患者，隨機分配和非隨機分配患者的治療效果，并對偏好效應進行估計。如果隨機組和偏好組患者的特征相似，全面隊列設計可提供外部有效性的證據，因此，研究人員建議使用該設計代替傳統的RCTs［15］。

全面隊列設計也存在一定的不足［16］，主要包括：1）任何偏好組的比較都是不可靠的，因為存在未知和不可控制的混雜因素（如隨機組和偏好組患者基線資料的不一致）影響研究的內部有效性。2）由于醫學的專業性，不可能完全讓患者決定治療方法。另外，患者的偏好可能會隨時間變化而變化；患者在不同時間的偏好可能不一樣，影響其治療方案的穩定。3）如果大量患者存在治療偏好，會增加研究的成本。如果極少數患者存在治療偏好，則該設計是不可行的。沒有偏好人群的比例，難以計算每種治療需要的樣本量，也增加了獲得資助的難度。

圖3 全面隊列設計示意圖

為了了解抑郁癥患者對抗抑郁藥物的偏好對治療效果是否存在影響，Bedi等［16］開展了全面隊列設計。按照患者的偏好分為偏好組和隨機組，隨機組患者隨機分配使用抗抑郁藥或咨詢，偏好組患者按照患者的偏好給予抗抑郁藥或咨詢。隨機組和偏好組患者的基線特征無差異，研究結果顯示患者的偏好對治療效果沒有影響。為了了解通風管對分泌性中耳炎患兒的療效，Rovers等［17］開展了全面隊列設計［15］，該研究納入隨機組患者187例和非隨機患者133例，研究結果發現，隨機組患者和偏好組患者的聽力水平沒有差別。

4 患者偏好預隨機設計

Zelen［18］提出預隨機設計，預先將患者隨機分配到試驗組（A）和對照組（B）。分配到A組的患者，獲得他們的知情同意。如果他們愿意接受A干預，則采取A干預；否則，采取B干預。對分配到B組的患者都采用B干預。分析時采用意向性分析方法（ITT），把原本分配到A組，但接受B干預的患者放在A組進行分析。見圖4。

圖4 預隨機設計示意圖

預隨機設計存在以下缺點［18］：1）只有部分患者接受知情同意，B組患者沒有接受知情同意，不符合倫理學原理。2）如果B組患者對A有強烈偏好，會導致其退出試驗。另外，如果沒有B組患者的知情同意，難于觀察他們的其他變量。3）預隨機設計的統計分析也存在一定問題。如果部分A組患者拒絕參加A干預，必將影響A干預的治療效果。這時需要比較A組患者中參加A干預和不參加A干預患者的特征。

考慮到預隨機設計的不足，Zelen對其進行改進，增加B組患者的知情同意：即如果B組患者愿意接受B干預，則采取B干預；否則，采取A干預，稱為預隨機雙知情設計。預隨機雙知情設計跟預隨機設計一樣，如果部分患者拒絕參加隨機分配的干預，必將影響治療效果的估計。另外，該設計與傳統RCTs比較，沒有特別的優勢［19］。

5 醫生偏好設計

以上的設計都是基于患者的偏好，而Korn設計（醫生偏好設計）是基于醫生的偏好。醫生采取客觀的篩選程序，來判斷患者合適的治療方法：A干預、B干預和無偏好組。醫生開展討論對上一階段無偏好的患者進行進一步評估，按照討論結果開展合適的治療方法：A干預、B干預和無偏好組。最終沒有偏好的患者采取隨機分配方法開展治療［20］。見圖5。

Korn設計主要依賴醫生的意見開展治療，這點符合醫學的要求，畢竟醫學是非常專業的，很多時候患者并不清楚哪種治療更適合自身病情。但是Korn設計完全依賴醫生的意見，而不考慮患者的偏好，并不符合實際情況。另外，Korn設計的實施非常困難，比如難于確定最佳的客觀篩選標準［20］。

圖5 Korn設計示意圖

6 小結

隨著循證醫學的廣泛普及，臨床醫師在臨床實踐中越來越重視患者的治療偏好或治療意愿。開展治療決策時考慮患者的偏好，為研究人員和臨床醫生提出了新的挑戰。為了納入有治療偏好的患者，研究人員或臨床醫生根據偏好的特點，對傳統RCTs進行改進，衍生出各種偏好的設計方案。

目前已出現患者偏好二階段設計（Wennberg設計、Rücker設計）、全面隊列設計（Brewin設計和Olschewski設計）、預隨機設計和Korn設計等。研究人員和臨床醫生可以根據研究目的、疾病特點等特征，選擇合適的患者偏好RCTs。全面隊列設計的應用最為廣泛，該設計可以根據偏好組和隨機組患者的治療效果，估計偏好效應；而且其操作方便，幾乎可以招募到所有的患者，已被建議代替傳統的RCTs。Wennberg設計、Rücker設計都是二階段隨機設計，這兩種設計可以招募到有治療偏好的患者，可以估計患者的偏好效應。但是這兩種設計在第一階段都是對患者采取隨機分組，無法避免傳統RCTs出現的問題；無法處理部分患者的偏好問題。預隨機設計沒有考慮所有患者的知情同意，不符合倫理學原理。Korn設計主要依賴醫生的偏好，因此其特別適合于專業性較強的疾病或干預方法，比如手術治療。但是Korn設計沒有考慮患者的偏好，不符合實際情況；而且操作比較復雜，一定程度上影響它的使用。

中醫藥更加偏向個體化治療，臨床醫師通過對患者的辨證論治，為患者采取最佳的治療方案。因此，在循證醫學理論體系的指導下，借用患者偏好或醫生偏好RCTs的設計方案，建立符合中醫自身規律和特點的研究方案，無疑為建立適合中醫特色的研究體系拓展了新的思路。

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The introduction and evaluation of patient preference randomized controlled trials

CHEN Xin-lin1，LIU Feng-bin2，MO Chuan-wei1，HOU Zheng-kun2，QIU Zhen-wen2，XU Qian1，LI Xian-tao1
（1.School of Basic Medical Science，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China；2.The First Affiliated Hospital，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

R242

A

1673－9043（2016）01－0064-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.01.17

國家自然科學基金資助項目（81403296）；廣州中醫藥大學“薪火計劃”（XH20140105）；廣州中醫藥大學“青年英才”資助項目（QNYC20140101）；公益性行業科研專項項目（201207005）。

陳新林（1981-），男，博士，副教授，主要從事統計學方法、生存質量的研究。

李先濤，E-mail：lixiantao@gzucm.edu.cn。

（2015-10-11）