清熱化痰法對AECOPD痰熱證大鼠模型病理肺組織的影響*

李 杰，王林洋，程 涓，吳 珺，邱澤計，羅 慧

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029）

Abstract:［Objective］To study the mechanisms and effects of Shengqing Jiangzhuo prescription to improve the insulin sensitivity of MSG rats.［Methods］Copy the MSG obese rat models，which were randomly divided into model group，rosiglitazone group，fenofibrate group，three dose of Shengqing Jiangzhuo prescription.Then choose 8 normal rats as the normal control group.Measure the levels of glucose in skeletal muscle and the level of leptin in serum after administration for 50 days.Real-time PCR detect the expression level of PPAR，leptin，IRS1，IRS2，GLUT4 in skeletal muscle.［Results］Compared with the normal group，the model group improved the level of glucose in skeletal muscle and the level of leptin in serum significantly （P＜0.01），and decreased the expression of PPAR，leptin，IRS1，IRS2，GLUT4 significantly（P＜0.01，P＜0.05）.Compared with the model group，each of groups had some improvements of the level of glucose in skeletal muscle and the level of leptin and the level of genes expression.［Conclusion］Shengqing Jiangzhuo prescription improve the insulin sensitivity in MSG rats which by activating the genes expression of PPAR and leptin.
Key words:Shengqing Jiangzhuo prescription；MSG rats；insulin resistance

清熱化痰法對AECOPD痰熱證大鼠模型病理肺組織的影響*

李 杰1，王林洋1，程 涓1，吳 珺2，邱澤計2，羅 慧1

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029）

［目的］基于前期研究清熱化痰方可以提高青霉素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰熱證大鼠模型肺組織中藥物濃度基礎上，研究清熱化痰方是否通過改善AECOPD受損肺組織的形態結構來利于抗生素在肺組織內的轉運。[方法]50只Wistar雄性大鼠隨機分為正常組、模型組、氨溴索組、二陳湯組、蔞芩止嗽煎組各10只。用熏吸香煙加氣管內注射內毒素及鼻腔滴入金黃色葡萄球菌，鼓風干燥箱中進行風熱刺激的方法建立大鼠AECOPD痰熱證模型，病理組織使用蘇木精-伊紅（HE）染色，應用圖文分析軟件（IPP6.0）測量肺平均內襯間隔（MLI）、平均肺泡數（MAN）、肺泡腔面積與總面積比（PAA）；同時對Weigert染色標本測量彈力纖維的相對面積。[結果]病理結果顯示，AECOPD模型組與正常組比較肺組織結構嚴重受損，炎癥細胞增多，說明模型復制成功，蔞芩止嗽煎組與氨溴索組受到破壞相對較輕，二陳湯組次之。MAN及PAA：蔞芩止嗽煎組、氨溴索組、二陳湯組與模型組相比較差異有統計學意義。Weigert染色顯示，肺泡壁彈力纖維，其中以蔞芩止嗽煎組彈力纖維含量最高，以模型組受破壞最嚴重，其順序從高到低依次為蔞芩止嗽煎組、氨溴索組、正常組、二陳湯組和模型組。[結論]中西醫化痰法對AECOPD痰熱證大鼠模型受損肺組織結構均有較好的保護作用，以清熱化痰法最為明顯；清熱化痰法提高抗生素的肺內轉運作用的機制可能是通過不同程度改善肺組織受損的形態結構，降低受損肺泡結構對抗生素的滲透限制來協助抗生素在肺組織中的正相擴散，協同抗生素發揮作用。

清熱化痰法；AECOPD痰熱證大鼠模型；病理肺組織

基于前期研究清熱化痰方可以提高青霉素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）大鼠模型肺組織中的轉運能力［1-2］，即提高抗生素在肺組織中的濃度，以合理的劑量達到良好的療效。本研究初步探究清熱化痰法指導下的蔞芩止嗽煎提高抗生素的肺內轉運作用的機制，是否通過對病理肺組織的影響，不同程度的改善受損肺組織形態學定量指標、減輕肺泡受損程度、保護彈力纖維等因素達到改善肺組織受損的形態結構來利于抗生素在肺組織中的正相擴散，提高其在肺組織中的藥物濃度。

1 材料與方法

1.1 動物 Wistar雄性大鼠50只，體質量（200± 20）g，合格證號SCXK（京）2009－0007，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。

1.2 材料與試劑 內毒素（L2880，由美國Sigma-Aldrich公司提供），青霉素（華北制藥有限公司生產，批號F3056114），金黃色葡萄球菌（北京中醫藥大學醫學病原學與免疫實驗室提供，菌號ATCC25923），哈德門香煙（焦油含量12 mg，煙堿含量1.2 mg，由上海卷煙廠生產），氨溴索（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批號227521）。二陳湯和蔞芩止嗽煎制備成免煎顆粒，由北京康仁堂藥業有限公司提供。

1.3 造模、分組及用藥 大鼠按隨機數字表法隨機分成5組，即正常組、模型組、氨溴索組、二陳湯組和蔞芩止嗽煎組，每組各10只。除正常組外，其余4組用熏吸香煙加氣管內注射內毒素的方法［3］建立大鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型，分別于實驗第7、14、28天向氣管內注入溶于注射用生理鹽水的內毒素200 μL（1 g/L）。第1～28天（第7、14、28天除外）上午將大鼠置入自制密閉的有機玻璃倉（30 cm×45 cm×50 cm）內，注入濃度約5%（V/V）哈德門香煙煙霧每日30 min，制備COPD大鼠模型。在COPD模型基礎上，參照李建生［4］AECOPD痰熱證模型建立方法，于第29天開始連續9 d置于溫度（38±1）℃、相對濕度50%、風速0.7 m/s的鼓風干燥箱中進行風熱刺激，每日2次，每次30 min，建立痰熱證模型，并于第38天經鼻腔注入金黃色葡萄球菌2.4×109cfu/mL［5］，每日2次，每次0.3 mL，連續滴注細菌3 d，制備AECOPD大鼠模型。每組分別予股四頭肌肌內注射青霉素16萬U/（kg·d）（與人體肌注量等效），連續7 d。同時模型組予蒸餾水10 mL/（kg·d）灌胃，氨溴索組腹腔內注射氨溴索6 mg/（kg·d），二陳湯組予二陳湯10 mL/（kg·d）（制備成免煎顆粒，每克生藥配成3 mL混懸液）灌胃，蔞芩止嗽煎組予蔞芩止嗽煎劑10 mL/（kg·d）（制備成免煎顆粒，每克生藥配成3 mL混懸液）灌胃。上述給藥均每日2次。

1.4 采集生物標本 從造模后開始用藥起計算，分別于第8天肌肉注射青霉素后15 min，每組隨機處置動物各10只，留取肺組織。處死大鼠后，迅速開胸分離支氣管與肺臟，夾閉右主支氣管，取大鼠右肺下葉，用4%多聚甲醛溶液固定48 h后，取肺組織常規脫水、透明、浸蠟、包埋，切成4 μm厚的切片，蘇木精-伊紅（HE）染色及Weigert彈力纖維染色，光鏡下觀察其病理形態學改變。

1.4.1 HE染色 肺組織常規包埋切片后用二甲苯分別脫蠟2次，每次10 min，再用無水乙醇各洗5min；依次經95%、90%、80%、70%乙醇以及蒸餾水沖洗，各5 min；再用蘇木精液染色10 min后自來水沖洗2 min；鹽酸乙醇溶液（1%）短暫分化30 s，流水沖洗30 s；伊紅液（1%）染色3 min，蒸餾水洗2 min，再依次用70%、80%、90%及95%乙醇脫水各2 min；無水乙醇各脫水3 min；二甲苯2次各透明3 min；使用中性樹膠封固后在光學顯微鏡下觀察。

1.4.2 Weigert彈力纖維染色 肺組織包埋切片后常規脫蠟水洗；用酸性高錳酸鉀水溶液（0.5%高錳酸鉀水溶液50 mL，加0.5%硫酸水溶液2.5 mL）處理5 min，蒸餾水沖洗5次；1%草酸水溶液漂白3 min至無色，蒸餾水洗沖洗5次；70%乙醇浸洗，染色液浸染5 min；95%乙醇浸洗2次，無水乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封固。

1.5 標本測定 病理形態觀察：光學顯微鏡下觀察HE染色標本，應用圖文分析軟件（IPP6.0）測量肺平均內襯間隔（MLI）、平均肺泡數（MAN）、肺泡腔面積與總面積比（PAA），同時對Weigert染色標本測量彈力纖維的相對面積。觀察方法：在同一放大倍數（10×10）及電壓的條件下，每張切片均選取上、中、下3個視野，用OLYMPUSU-CMAD-2顯微鏡進行觀察，用NikonDSFi2進行圖像采集，并用IMAGE-Pro plus 6.0圖文分析軟件對HE染色標本以及Weigert染色標本分別測量以下指標，在測量時避開支氣管及大、中血管。

1.5.1 MLI 在Image Pro plus 6.0圖像分析系統上，以視野正中為中心劃“十”字交叉線，計算通過該交叉線的肺泡間隔數（Ns），測出十字線的總長度（L）=0.768×10-3m，以MLI=L/Ns得到平均內襯間隔，其數值反映肺泡的平均直徑。

1.5.2 MAN 計算每個視野內的肺泡數（Na），測出每個視野的面積（S）=0.144×10-6m2，以MAN=Na/S計算各個視野的平均肺泡數，其數值反映肺泡的密度。

1.5.3 PAA 測量每個視野內肺實質的灰度百分比，計算出每個視野內肺泡腔的面積在肺總面積中所占的比例。

1.5.4 彈力纖維相對面積 Weigert染色的彈力纖維呈藍紫色，隨機選取3個視野測出藍紫色視野所占面積，以及每個視野肺總面積，計算出彈力纖維的相對面積。

1.6 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件統計。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，正態分布計量資料組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，偏態分布計量資料組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 HE染色顯示，正常組氣管內組織上皮結構完整，表面纖毛整齊、豐富，未見有脫落現象，氣管壁結構清晰，肺組織結構正常，肺泡間隔完整，無氣腫以及炎癥，大小均勻一致。模型組肺泡間隔增厚，有炎性細胞浸潤（中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞），近胸膜處肺泡明顯擴張，肺泡間隔變窄斷裂，擴張的肺泡融合形成較大的含氣囊腔，呈肺大泡改變，肺泡壁毛細血管受壓且數量減少，支氣管內纖毛柱狀上皮細胞部分剝脫，纖毛粘連、倒伏、變性和壞死，部分脫落，杯狀細胞增多。其中以蔞芩止嗽煎組與氨溴索組組大鼠肺泡有部分擴張、少量炎性細胞浸潤、纖毛粘連、倒伏、變性，較模型組明顯破壞減輕，二陳湯組其次，以模型組破壞最重，見圖1。

2.2 觀察HE染色標本情況 應用圖文分析軟件（IPP6.0）測量MLI、MAN、PAA，見表1。結果顯示，MLI：組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。MAN：組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較顯示，與模型組相比，正常組、蔞芩止嗽煎組、氨溴索組與二陳湯組差異均有統計學意義（P＜0.05），提示上述治療對肺組織均有保護作用，正常組、蔞芩止嗽煎組、氨溴索組與二陳湯組之間差異無統計學意義，但均值比較顯示正常＞蔞芩＞氨溴索＞二陳。PAA：組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較顯示，與模型組相比，正常組、蔞芩止嗽煎組與二陳湯組差異均有統計學意義（P＜0.05），正常組、蔞芩止嗽煎組與二陳湯組之間差異無統計學意義，但均值比較正常＜蔞芩＜氨溴索＜模型。

表1 各組MLI、MAN、PAA情況（±s）

表1 各組MLI、MAN、PAA情況（±s）

注：與模型組比較，*P＜0.05；**P＜0.01。

組別 n MLI（mm） MAN（/cm2） PAA（%）正常組 10 83.00±9.93 112.27±11.70** 0.33±0.54*模型組 10 112.63±37.61 61.80±30.60 0.38±0.40氨溴索組 10 86.23±28.45 90.03±29.82** 0.36±0.24*二陳湯組 10 95.84±37.24 87.82±29.07** 0.34±0.39*蔞芩止嗽煎組 10 89.12±32.58 92.53±26.75** 0.34±0.41**

2.3 觀察Weigert染色標本下的彈力纖維相對面積情況 見表2。

結果顯示，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。正常組彈力纖維連續性好，結構清楚；蔞芩止嗽煎組彈力纖維連續性較好，結構相對清楚；氨溴索組、二陳湯組彈力纖維已有破壞；模型組彈力纖維明顯破壞，失去原有連續性，見圖2。

表2 彈力纖維相對面積（±s）

表2 彈力纖維相對面積（±s）

注：組間比較差異無統計學意義，P＞0.05。

組別 n 彈力纖維相對面積正常組 10 0.069±0.012模型組 19 0.065±0.018氨溴索組 16 0.069±0.017二陳湯組 19 0.068±0.012蔞芩止嗽煎組 15 0.071±0.018

3 討論

中醫認為COPD是多種慢性肺系疾病長期反復發作，傷及肺、脾、腎，使痰瘀阻肺，肺氣壅滯，肺體脹滿，肺不斂降而成。武維屏等［6］通過對228例肺脹病例的回顧研究發現痰、瘀、虛病機主次及兼雜變化貫穿了肺脹病機的演變過程。無論是采用回顧性研究還是采用前瞻性研究方法［7-8］均發現，實證方面痰證出現概率最高，其次為瘀證、熱證。可見，痰邪貫穿了COPD的發病始終，既是病理產物又是致病因素。所以化痰法在COPD治療中占有重要位置之一。

圖1 各組病理形態觀察（HE染色×100）

圖2 各組病理形態觀察（Weigert染色×100）

依清熱化痰理氣立法組成的蔞芩止嗽煎是武維屏教授多年臨床經驗的總結，由《統旨方》中清金化痰湯化裁而成，方中瓜蔞皮能清肺化痰，理氣寬腸，黃芩長于清肺熱，兩者相合清熱化痰，共為君藥；漏蘆、連翹均為清熱解毒之品，清半夏為燥濕化痰代表藥，浙貝母有化痰止咳、清熱散結之功，4味藥相合，共為臣藥，助君藥清熱、化痰、止咳；杏仁、前胡苦降辛開，能宣能降，共奏宣降肺氣之功，在方中共為佐使，使氣降痰除。二陳湯源自《太平惠民和劑局方》，由法半夏、陳皮、茯苓、甘草組成，功能燥濕化痰、理氣和中，主治濕濁痰邪內阻證，也是中藥化痰方的基本方。近年研究［9-10］發現清熱化痰理氣法指導下的蔞芩止嗽煎無論在臨床還是基礎研究中對COPD氣道黏液高分泌均有一定影響。

本研究病理觀察結果顯示，1）一般情況：AECOPD模型組［5］鏡下改變與正常組相比較有明顯差別，肺泡間隔增厚，炎性細胞增多，擴張的肺泡融合形成肺大泡，支氣管內纖毛柱狀上皮細胞部分剝脫、變性和壞死，杯狀細胞增多，說明模型復制成功。2）MLI組間比較無差異，MAN及PAA結果顯示：蔞芩止嗽煎組、二陳湯組與氨溴索組在經過對AECOPD痰熱證大鼠模型的干預之后，MAN及PAA與模型組相比較有統計學差異。MLI反映的是平均肺泡直徑，MAN反映的是平均肺泡個數，PAA反映的是肺泡進行氣體交換的面積，所以三者的變化可代表肺組織結構的受損程度。本實驗結果顯示，模型組大鼠較正常組肺泡直徑增寬，單位面積肺泡數明顯減少，肺泡腔面積與總面積比亦明顯減少，肺泡結構破壞明顯，提示COPD病理狀態下肺組織結構嚴重受損。蔞芩止嗽煎組、二陳湯組與氨溴索組MLI均較模型組沒有顯著差異，提示這3個治療組不能明顯減少COPD肺組織肺泡直徑。蔞芩止嗽煎組、二陳湯組與氨溴索組MAN、PAA均較模型組有顯著差異，提示這3組能明顯增加單位面積上肺泡數及肺泡腔面積，對肺臟結構均有較好的保護作用。3）Weigert染色顯示肺泡壁彈力纖維，其中以蔞芩止嗽煎組彈力纖維含量最高，以模型組受破壞最嚴重，其順序從高到低依次為蔞芩止嗽煎組、氨溴索組、正常組、二陳湯組和模型組。

目前國內外文獻報道氨溴索具有促進抗生素在肺內轉運的作用［11-13］，其作用機制可能是氨溴索是一種黏液溶解劑，能改變肺泡細胞膜的結構和功能，增加肺泡Ⅱ型細胞和表面活性物質的合成［14-17］。本實驗在對肺組織病理標本進行形態定量分析結果亦提示氨溴索增加單位面積上肺泡數及肺泡腔面積，增加肺泡壁彈力纖維。而清熱化痰方和化痰方也可以增加單位面積上肺泡數及肺泡腔面積，增加肺泡壁彈力纖維，從對受損病理形態改善的角度證明中西醫化痰法在COPD治療中的重要位置。

此外，本研究采用傳統、現代病證結合的方法，在大鼠體內模擬復制出人體疾病、證候和病理改變相近的模型，即AECOPD痰熱證模型，在3種化痰法干預中，清熱化痰方對受損肺組織的保護作用更為明顯，體現中醫辨證論治和法證合一的治療特色。因此清熱化痰法指導下的蔞芩止嗽煎提高抗生素的肺內轉運作用的機制可能是通過不同程度增加單位面積上的肺泡個數、增加肺泡腔面積、保護彈力纖維等因素達到利于COPD病理改變中肺泡結構恢復，改善肺組織受損的形態結構，降低受損肺泡結構對抗生素的滲透限制來協助抗生素在肺組織中的正相擴散，從而影響抗生素在肺組織內的轉運能力，協同抗生素發揮作用。

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The influence of clearing heat and dispersing phlegm method on the pathological lung tissue of AECOPD rat model（syndrome of phlegm and heat）

LI Jie1，WANG Lin-yang1，CHENG Juan1，WU Jun2，QIU Ze-ji2，LUO Hui1
（1.Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2.School of Basic Medical Sciences，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

［Objective］Based on the previous research foundation that the way of clearing heat and dispersing phlegm can increase the concentration of antibiotic in AECOPD lung tissue，this study will explore the mechanism of action that Louqinzhisoujian improves transport of antibiotics in the lung tissue by the means of intervening AECOPD damaged lung tissue morphology.［Methods］Fivty Wistar male rats were randomly divided into normal group，model control group，ambroxol group，Erchentang group，Louqinzhishoujian group，10 in each group.To establish rat model of AECOPD （syndrome of phlegm and heat）by passive cigarette smoking，intratracheal instillation of lipopolysacchricle（LPY），intranose instillation of staphylococcus aureus，plus put in the Wind-heat oven.Pathological tissue using HE staining，apply image analysis software（IPP6.0）measuring the average lung lining interval（MLI），mean alveolar number（MAN），alveolar area and the total area ratio（PAA）；Weigert stained specimen while measuring relative area of elastic fibers.［Results］Pathology results showed：lung tissues structure of model control group were more severe damage than those of normal group，including increase of inflammatory cells.In this way the model successfully reproduced.The lung tissue destructions of Louqinzhishoujian group and ambrohexel group were relatively light，the second group followed Erchentang group.MAN and PAA：Compared with model control group，Louqinzhishoujian group，Erchentang group，and ambroxol group，they were statistically significant（P＜0.05）.Weigert staining showed the alveolar wall elastic fiber，Louqinzhisou group was the highest of elastic fiber content and model control group was the most serious damage among them，the orders from high to low were Louqinzhisou group，ambroxol group，normal group，Erchentang group and model control group.［Conclusion］The dispersing phlegm ways of TCM and WM also have better protection for damaged lung tissue of AECOPD rat model，the way of clearing heat and dispersing phlegm way is special evident.The mechanism of action that Louqinzhisoujian improves transport of antibiotics in the lung tissue may to some extent improve the damaged structure of pulmonary tissue to reduce the penetration of the antibiotic which helps it to play a role.

clearing heat and dispersing phlegm way；rat model of exacerbation chronic obstructive pulmonary disease（syndrome of phlegm and heat）；pathological lung tissue

R563

A

1673－9043（2016）01－0031-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.01.09

國家自然科學基金青年基金資助項目（81202681）。

李 杰（1976-），女，博士，副教授，研究方向為中醫藥防治肺系疾病研究。

（2015-09-12）