10年數據驅動：2015全球創新藥物研發現狀分析

費菲

當前，在變化迭出、總體向好的政策環境中，國內企業對新藥研發的關注度越來越高。從國家的政策導向來看，未來中國藥企做強做大以及邁向國際化，新藥研發成為眾多企業不得不面對的一道坎。多年來國內企業在仿制藥領域競爭激烈，并取得了一些進展，但新藥研發需要具備全球性的視野。

中共中央總書記習近平指出，實施創新驅動發展戰略是一項系統工程，當務之急是要健全激勵機制、完善政策環境，圍繞產業鏈部署創新鏈，圍繞創新鏈完善資金鏈，消除科技創新中的“孤島現象”，破除制約科技成果轉移擴散的障礙，提升國家創新體系整體效能；著力營造良好政策環境，加大政府科技投入力度，引導企業和社會增加研發投人。

在2016年4月21日召開的第二屆“中國新藥走向世界的征途——中國新藥創新之跨越機遇”的會上，本刊記者就2015年創新藥物研發現狀采訪了中國藥科大學國家藥物政策與產業發展研究中心執行副主任宋瑞霖等多位業界人士。

2004-201俾全球制藥行業綜述

據媒體報道，2014年新藥全球銷售額歷史上首次達到1043萬億美元。從全球2004～2014年全球上市的新藥來看，2014年NBE首上市的藥物占到所有首上市藥物的35%。從全球專利到期情況來看，預計未來7年內美國有199個藥物將失去專利權，其中8%的藥物為重磅炸彈藥物。

2014年新藥R&D的支出與全球藥品銷售比為18%。從2014年治療領域的R&D支出情況看，腫瘤領域是2014年全球研發投入最大的領域，占研發投入近30%的比例。腫瘤、代謝和抗感染領域是2014年新分子實體（NME）上市最多的三大領域，占所有上市藥物的2/3。另外還有消化系統類、骨骼肌肉類、神經系統類領域的研發也很活躍。另外，孤兒藥在近年來促進新藥銷售增長起到了很大的作用。

縱觀全球研發強度前10位的公司，研發投入占比均在10%以上，研發投入的轉化成果便是源源不斷的新藥問世。2015年，FDA共批準了45個新藥，包括33個新分子實體（NME）和12個生物制品許可申請（BLA），這一數字高于2014年的41個和2013年的27個，創下近10年來新藥批準數量的新高。其中，腫瘤治療領域有14個藥物獲得批準，由此成為獲批藥物最多的治療領域。諾華公司2015年共獲批4個藥物，成為收獲最多的制藥企業。

據美國食品藥品監督管理局（FDA）官網信息，2015財年FDA的新分子實體（NME）首輪獲批率保持歷史性高位。新藥申請（NDA）和生物制品許可申請（BLA）的整體首次行動獲批率為95%，優先審評NDA/BLA申請的首次行動獲批率為93%，標準NDA/BLA的首次行動獲批率為100%。在完成處方藥生產商付費法案（PDUFA）規定的目標方面，2015年FDA繼續完成或超越該法案規定的幾乎所有申請審評目標。

12個生物制品獲許可申請（BLA）

在2015年FDA批準的45種新藥中，包括了12種生物制品。這些生物制品中，有9種是單抗藥物，涵蓋腫瘤、心血管、自身免疫等多個領域，以下按2015年獲批時間先后分別予以介紹。1月21日，FDA批準諾華公司的secukinumab在適合接受全身治療或光-療的成人患者中用于治療中至重度斑塊型銀屑。該藥物可選擇性結合白細胞介素17A（IL-17A）并抑制IL-17受體。

1月23日，FDA批準NPS公司的罕見病藥物Natpara上市，Natpara注射用藥物主要是通過替代人體的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone）來治療罕見內分泌紊亂疾病甲狀旁腺功能減退。

3月10日，FDA批準美國聯合治療公司的dinutuximab作為高風險神經母細胞瘤患兒綜合治療方案中的一線治療藥物，可在一定程度上滿足高風險神經母細胞瘤兒童延長存活期的需求。

7月24日，FDA批準賽諾菲與再生元的PCSK9抑制Praluent（alirocumab）用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成年患者，或患有心臟病發作或卒中等動脈粥樣硬化性心血管疾病，且需要進一步降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平的患者。

8月27日，FDA批準安進公司的PCSK9抑制劑evolocumab用于患有雜合子型家族性高膽固醇血癥、純合子型家族性高膽固醇血癥或臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病，并在飲食治療和最大耐受劑量他汀類藥物基礎上，需額外降低LDL-C水平的成人患者。

10月16日，FDA批準了勃林格殷格翰公司的達比加群酯的特異性逆轉劑idarucizumab——用于接受達比加群酯治療的患者，在急診手術、介入性操作、出現危及生命或無法控制的出血并發癥，需要逆轉達比加群酯的抗凝效應時使用。

10月23日，FDA批準亞力兄公司的Strensiq（asfotase alfa）用于治療罕見的代謝性疾病——低磷酸酯酶癥（HPP）。低磷酸酯酶癥是一種遺傳性漸進式代謝紊亂疾病，死亡率較高，死因主要為呼吸衰竭。

11月4日，FDA批準了葛蘭素史克公司治療嚴重哮喘的抗體——美泊利單抗（Mepolizumab）可用于12歲以上患者的附加維持治療，可每4周注射一次。

11月16日，FDA批準強生公司的daratumumab用于治療多發性骨髓瘤（MM）的單克隆抗體，適用于曾接受過至少3種治療方案的MM患者。

11月24日，FDA批準禮來公司的necitumumab聯合兩種其他藥物用于治療晚期鱗狀非小細胞肺癌。

11月30日，FDA批準單克隆抗體elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯合治療治療多發性骨髓瘤，elotuzumab可延長MM患者的生存期，且可使部分患者的腫瘤完全消失或部分縮小。

12月8日，FDA批準亞力兄公司的Kanuma（sebelipase alfa）作為首個治療溶酶體酸脂酶癥（LAL-D）藥物。LAL-D也稱Wolman癥和膽固醇沉積癥（CESD），患者體內缺乏或沒有LAL酶，導致脂肪在各組織細胞內積聚，引發肝臟、心血管疾病等。

在1996年以來藥物獲批最多的2015年，腫瘤藥仍保持獲批最多（14種）的地位。腫瘤領域獲批的重點藥物共有10個，涵蓋實體瘤、血液腫瘤和腫瘤輔助等各個類別。Onivyde（伊立替康脂質體注射液，治療晚期胰腺癌），Empliciti（elotuzumab，治療多發性骨髓瘤），Farydak（panobinostat，治療多發性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治療多發性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治療多發性骨髓瘤），Imlygic（Talimogene Laherparepvec，治療黑色素瘤），Portrazza（necitumumab，治療轉移性鱗狀非小細胞癌），Varubi（rolapitant，預防癌癥化療中惡心嘔吐），Ibrance（palbociclib，治療晚期乳腺癌），西達本胺（Chidamide，治療復發及難治性外周T細胞淋巴瘤）。

腫瘤領域獲批藥物的特點：多發性骨髓瘤（MM）治療藥物在2015年集中獲批（4種），包括Empliciti（elotuzumab，治療既往接受1～3次治療失敗的多發性骨髓瘤），Farydak（panohinostat，治療既往接受至少2種治療方案治療失敗多發性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治療既往接受至少1次治療失敗的多發性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治療至少接受過3次既往治療失敗的多發性骨髓瘤）。

Panobinostat的一項Ⅲ期臨床研究納入193名此前至少接受過既往硼替佐米和一種免疫調節（IMiD）藥物治療的MM患者（PANORAMA-1試驗）。研究結果表明，與安慰劑+硼替佐米+地塞米松（Pbo-BTZ-Dex）相比，帕比司他+硼替佐米+地塞米松（PAN-BTZ-Dex）明顯增加了復發，難治MM患者的無進展生存期（PFS）。

該Ⅲ期試驗中的患者先前均接受過某些治療：免疫調節藥物療法（IMiD）（n=485），硼替佐米+IMiD（n=193），包括硼替佐米+IMiD在內的至少2種療法（n=147）。曾接受過治療的亞組中PAN-BTZ-Dex vs.Pbo-BTZ-Dex的中位PFS分別為：IMiD（12.3 vs 7.4個月HR=0.54；95%CI 0.43-0.68）、硼替佐米+IMiD（10.6 vs 5.8個月；HR=0.52；95%CI 0.36～0.76）、包括硼替佐米+IMiD在內的至少2種療法（12.5 vs 4.7個月；HR=0.47；95%CI 0.31～0.72）。先前接受過治療的亞組經PAN-BTZ-Dex治療后，常見的3/4級不良反應包括血小板減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞增多、腹瀉和虛弱，疲乏。研究小組評估了患者的預后情況，對于先前經硼替佐米+1種IMiD治療的患者，安慰劑組和治療組的治療相關死亡率相近。該分析證實了先前接受至少2種療法治療后的患者經PAN-BTZ-Dex治療后，PFS明顯延長。該治療方案同樣適用于預后較差和治療受限的MM患者。

而panobinostat的獲批之路可謂一波三折。在2014年初，諾華公司提交panobinostat監管申請時，因療效良好，FDA表示將采用快速審批通道審核該藥，使審查周期由通常的12個月縮短至8個月。然而，2014年11月底，FDA腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）以5：2的投票結果建議拒絕批準panobinostat，認為該藥用于經治多發性骨髓瘤（MM）患者的治療確實有效，但副作用過于嚴重。FDA不得不將原定于2014年12月的最后期限推遲至2015年3月。諾華公司隨后提交了新的分析數據，并修改了panobinostat的適應證，用于既往接受至少2種標準療法的多發性骨髓瘤（MM）患者。FDA經仔細審查后，最終批準panobinostat，但為其加上黑框警告，提示該藥有嚴重腹瀉、嚴重及致命的心臟事件、心律失常及心電圖（ECG）變化的副作用。

腫瘤免疫藥物光鮮依舊

在2015年，腫瘤免疫藥物繼續備受青睞，當前PD-1/PD-L1免疫競賽異常激烈，成為全球大公司砸下重金爭相進入的大市場。百時美施貴寶（BMS）研發的PD-1免疫療法Opdivo（nivdumab）于2014年12月獲FDA加速批準，適應證為用于治療無法手術切除或已出現轉移且對其他藥物無應答的晚期黑色素瘤患者；經鉑類為基礎化療中或治療后進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）；此前接受過治療的晚期腎細胞癌（RCC）。

2016年4月19日，BMS在美國癌癥研究協會年會（AACR2016）上宣布了PD-1單抗Opdivo（nwolumab）治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）的總生存期（OS）數據。這項代號為CheckMate-141的開放標簽、隨機、Ⅲ期研究在接受過鉑類藥物的復發或轉移性SCCHN患者中比較了nivdumab 3mg/kg（靜脈注射，2周1次）與甲氨蝶呤40mg/m²+多西他賽30mg，m²+西妥昔單抗400mg/m²（靜脈注射，每周1次）的治療差異，主要終點定義為OS，次要終點定義為客觀應答率（ORR）和無進展生存期（PFS）。

結果顯示，nivolumab治療組的死亡風險降低了30%，中位OS為7.5個月，對照組為5.1個月；nivolumab治療組的1年生存率為36%，對照組為16.6%。在安全性方面，CheckMate-141的研究結果與之前的數據相似。基于中期分析結果以及獨立的數據監測委員會的建議，CheckMate-141研究于2016年1月提前終止。

另外，在人乳頭瘤病毒（HPV）感染陽性的患者中，Opdivo和對照組的OS分別為9.1和4.4個月；在HPV感染陰性的患者中，Opdivo和對照組的OS分別為7.5和5.8個月。在接受隨機分組的患者中，共有72%（260例）的患者為PD-L1陽性，PD-L1陽性患者平均分布于各亞組。結果顯示，在PD-L1表達水平>1%的患者中，Opdivo和對照組的中位0S分別為8.7和4.6個月；在PD-L1表達水平<1%的患者中，Opdivo和對照組的中位OS分別為5.7和5.6個月。

羅氏公司D-L1抑制劑atezolizumab二度獲得FDA授予的優先審評資格，并探索與其他藥物開展相關適應證的聯用。Atezolizumab獲得優先評審資格，針對在使用鉑類為基礎化療治療過程中疾病進展的，或在術前，術后以鉑類為基礎化療方案的12個月內病情惡化的局部惡化或轉移性尿路上皮癌（mUC）的患者。此前FDA已授予atezolizumab治療PD-L1陽性轉移性膀胱癌的突破性藥物資格。2015世界肺癌大會（WCLC）上公布了一項正在進行的臨床試驗初步結果。結果顯示新確診轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者對化療聯用PD-L1抑制劑atezolizumab的預期應答率是化療的2倍。

2015年10月，FDA批準安進公司IMLYGIC（T-Vec）的生物制品許可申請。T-Vec是一種由1型單純皰疹病毒通過基因工程改造的溶瘤病毒，適用于首次手術后復發的黑色素瘤患者的局部治療。

FDA的批文中指出：“研究表明，16.3%的接受Imlygic治療的患者腫瘤體積在6個月內會持續縮小，而對照組只有2.1%。目前沒有足夠的證據表明Imlygic能提升黑色素瘤患者的整體存活率，也沒有證據表明Imlygic對轉移到腦、骨、肝、肺，或其他內部器官的黑色素瘤有療效。”但2015年4月FDA細胞、組織、和基因療法專家委員會（CTGTAC）和抗腫瘤藥物專家委員會（ODAC），以22：1的絕對優勢，通過Imlygic用于晚期黑色素瘤治療。這不僅因為黑色素瘤是最具侵襲性的皮膚癌和第5大最常見癌癥，更因為從溶瘤病毒療法中看到了癌癥治療的新希望。歐洲癌癥研究所的癌癥物學家Kevin Harrington認為：“溶瘤病毒療法會給腫瘤雙重打擊——直接殺死癌細胞或者召集免疫細胞攻擊癌細胞。而且，溶瘤病毒療法的靶向性較強，相較于傳統療法或者一些新療法，溶瘤病毒療法副作用更低。”

我國對溶瘤病毒療法的研究較早，2005年11月CFDA率先在世界上批準了首個溶瘤病毒療法的臨床應用——基因改造的腺病毒H101用于治療頭頸癌。