謝鵬：腦出血早期血腫擴大最新臨床診治進展

蘇暄　王海洋

2016年5月7日，在眾所期盼的中國腦卒中大會2016開幕式主題論壇上，中國醫師協會神經內科醫師分會會長、重慶醫科大學副校長謝鵬教授對腦出血臨床診治最新進展的深入剖析受到與會者的熱切關注。

謝鵬教授首先介紹了腦出血（ICH）血腫擴大的定義。卒中分為出血性卒中和缺血性卒中，一項全球性研究顯示，腦出血（ICH）占10%，蛛網膜下腔出血（SAH）約占5%，缺血性卒中約占85%，自發性腦出血約占所有急性卒中的15%[Van Asch CJ，et al.Lancet Neurol，2010，9（2）：167-176]。我國腦出血患者約占卒中患者總數的25%～30%，雖比缺血性卒中的患者少，卻更為危重、預后不良且死亡率高，及時觀察并處理血腫擴大對改善腦出血預后具有重要意義。傳統研究認為腦出血是單一過程，而近年研究發現腦出血是持續性的，特別是在發病早期6個小時之內。該研究對比了發病1小時首次CT掃描和發病6小時后癥狀惡化和CT檢查，可見明顯的血腫增加[Qureshi AI，et al.NEJM，2001，344（19）：1450-1460]。

最早提出血腫擴大判定標準的是Thomas Brat等研究者，其1997年應用大辛辛那提卒中網絡（The Greater Clicinnati Stroke Network）開展研究，分別比較前后兩次CT所示血腫體積與基線CT，血腫體積較前擴大超過33%即定義為早期血腫擴大。Brott標準的優點是非常易于識別血腫擴大。

Kazui等研究者采用ROC曲線分析法，認為兩次血腫的比值和血腫量的絕對值增加也可以作為血腫擴大的標準。CT片上血腫擴大定義為：V2-V1≥12.5mL或V2/V1≥1.4（V1和V2分別為第1、2次CT掃描血腫體積）。Fujii標準則是血腫體積超過原有體積的50%且>2mL或血腫增加超過20mL。

目前國際上血腫擴大尚無統一的判定標準，常以首次掃描CT及24～72小時內第二次掃描之間體積值增加來判定，Bmtt和Kazui這兩種標準——24小時內血腫體積增加>33%，或24小時內血腫體積增加>12.5%，得到了國際普遍認可并在全球大型隨機對照臨床試驗中使用，如急性腦出血急性降壓試驗2（INTERACT2）、急性腦出血降壓治療（ATACH）Ⅱ試驗。

腦出血早期血腫擴大的發生率目前尚有分歧，從14%至38%不等。Fujii等研究納人2組腦出血患者，發病24小時內首次CT，入院后24小時內復查CT，兩組血腫擴大的發生率分別為14.3%和14%。Kazai等研究納入204例腦出血，發病48小時后首次CT，120小時以內復查CT，其中有41例（20%）出現血腫擴大[Kazui S，et al.Stroke，1996，27（10）：1783-1787]。Brott等認為腦出血早期血腫擴大的103例患者中，發病24小時內復查頭部CT，至少有38%的患者可見血腫擴大，基線掃描后1小時內有2/3的患者出現血腫體積增加[Brott T，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。

血腫擴大的發生機制早期學者報告是血腫周圍血管破裂引起血腫擴大，2014年《卒中》（Stroke）發表的研究發現，對CT進行逐層掃描，血腫擴大的過程是以原來血腫為中心不斷持續的，這一觀點給臨床研究提供了理論基礎。早期血腫擴大導致更廣泛的腦水腫，壓迫加重神經功能繼發損傷，血腫進一步加重導致顱內高壓，破入腦室引起梗阻性腦積水，近期和遠期死亡率上升。皇家墨爾本醫院Stephen Davis教授臨床試驗的觀察指出，早期血腫擴大提示預后不良，血腫擴大導致腦水腫加重，進一步導致顱內壓升高，其不僅與死亡相關，也顯著降低患者恢復功能獨立的可能[Davis SM，et al.Neurology，2006（8）：1175-1181]。血腫量每增加10%，死亡風險上升5%，血腫大提示預后不好。腦出血評分：30天死亡率的預測指標包括血腫體積（>30mL），格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）≤8，幕下腦出血，腦室內出血，年齡等（Hemphill JC，et al，Stroke，2001，32（4）：891-897）。

ICH患者血腫擴大的影響因素

影響ICH患者血腫擴大的因素主要包括從發病到首次CT掃描的時間間隔（IOFC）、酗酒和慢性肝病、纖維蛋白原水平下降、入院時高血壓（收縮壓）、出血部位、血腫形態和體積等。

從發病到首次CT掃描的時間間隔（IOFC）

現在認為缺血性卒中患者有治療時間窗，對腦出血患者血腫擴大的觀察也有時間窗。腦出血（ICH）患者由于活動性出血時間常持續較短，多發生在發病6小時以內，6小時后出血趨于穩定。因而入院越早，IOFC越短，復查CT時越容易發現血腫擴大。有學者指出，超早期時尤其發病后2小時內入院的患者，復查CT時更有可能發現血腫擴大。Brouwers分析391例患者血腫擴大發生率后發現：39%出現在3小時以內，11%發生在3小時至6小時之間[Bronwers HB，et al.Neurocritical Care，2012，17（3）：421-428]。

高血壓

對血壓增高造成血腫擴大的觀點仍有爭論，但主導觀點認為，血壓升高是血腫擴大的獨立危險因素，因此降壓治療能減少血腫擴大的風險。

Fujii等發現，伴血壓升高，血腫擴大的比例亦逐漸升高，將人院時間不同的患者分組時，血腫擴大與未擴大患者的收縮壓無差異。血腫擴大收縮壓200～250mm Hg，發生率為17%，收縮壓>250mm Hg，發生率為36%[Fujii Y，et a1.Stroke，1998，29：1160-1166]。

強化降壓組減少血腫體積1.7mL，血腫擴大風險減少36%，可使8%的患者避免血腫擴大（AndersonSC，et al.The Lancet Neurology，2008，7：39 1-399）。Kazuhiro Ohwaki分析了76例腦出血患者，最高收縮壓（SBP）是血腫擴大的獨立危險因素，每毫米汞柱OR=1.04：95%CI=1.01～1.07。SBP≥160mm Hg和血腫擴大獨立相關（P=0.025）。腦出血患者急性期血壓升高可引起持續的活動性出血，導致血腫擴大（OhwakiK，Yano E，et al.Stroke，2004，35（6）：1364-1367）。

纖維蛋白原水平下降

在凝血酶的作用下，纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，在止血中起重要作用。纖維蛋白原水平降低，可以損害原發和繼發的止血過程[Uitte de Willige S，et al.Blood，2009，114（19）：3994-4001]。

酗酒和慢性肝病

酗酒和慢性肝病及由此引起凝血功能障礙的人群往往有較高的腦出血發病率，且較易表現為腦出血后的繼續出血。Fujii等研究發現，肝功能異常的124例患者中，23%有血腫擴大，伴有嚴重肝功能損害的腦出血患者的血腫擴大發生率（30%）約為肝功能正常的腦出血患者（11%）的3倍。結合此前對飲酒者與非飲酒者的出血性卒中發病率的研究發現，酒精消耗量與之有密切關系。血腫擴大的患者按發病時間分為5組：在發病0～1小時，1～2小時和2～4小時組，有每日飲酒習慣和無飲酒習慣的患者在血腫擴大的比率上有顯著性差異（P<0.05）[Fujii Y，Takeuchi S，etal.Stroke，1998，29：1160-11661。

出血部位

出血部位對血腫是否繼續擴大有很大影響，靠近外囊部的出血不易擴大，而丘腦出血有較高的活動性出血發生率（左側丘腦出血血腫容易擴大），Brott等報道為50%[Brott T，Broderick J，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。原因可能是丘腦臨近腦室系統，腦室支撐力弱，血腫易于破人腦室或局部有更大的順應性，相對增大了局部壓力梯度而更難于止血有關[FlahertyML，et al.Neurology，2006，66（8）：1182-1186]。

血腫形態和體積

Fujii等研究發現，類圓形血腫更穩定，預后更好，不規則血腫常提示多支動脈的活動性出血，在CT顯示不規則血腫時，血腫擴大的比例為24%，不規則+分隔型血腫的擴大率（23%）是類圓形血腫（11%）的2倍以上。Kazui等研究發現，血腫擴大組首次行CT時血腫體積明顯高于血腫未擴大組。血腫擴大的發生率隨著血腫量增加而相應增加。

血腫擴大的影像學預測因素

神經內科醫生非常關注血腫擴大的影像學預測因素：CT血腫形態不規則，CT血腫密度不均，或CTA存在“點狀征”。Stephen Davis教授的學生ChristenBarras在2009年首次報道了CT平掃下的血腫形態與密度對于血腫擴大的影像學預測價值（Barras CD，et al.Stroke，2009，40（4）：1325-1331）。CT平掃下血腫形態規則、密度均勻，血腫不易擴大，反之血腫形態不規則和密度不均，容易出現血腫擴大。

哈佛大學麻省總院Goldstein JN和多倫多大學Wada R在2007年幾近同時提出CT血管造影（CTA）/CT增強顯示的點狀征（Spot sign）對血腫擴大具有預測價值[Wada，et al.Stroke，2007，38（4）：1257；Goldstein，et al.Neurology，2007，68：889-894]。Thompson，等定義Spot sign：在特定窗寬窗位下（W177，L77）；點狀和（或）匍匐性病灶；在血腫邊緣，未與外周血管相連；最大徑>1.5mm；CT值至少是血腫CT值的2倍。Delgado Almondez等定義Spot sign：在特定窗寬窗位下（W200，L110），任何形態、大小，同血腫臨近血管不相連，≥1個病灶，CT值至少120HU[Thompson，dt al.Can JNeurol Sci，2009，36（4）：456-461；Delgado Almondezet al.Stroke，2010，41（1）：54-60]。

CTA點狀征（Spot sign原理）的意義在于其能提示活動性出血，是判定血腫擴大的重要因素，但要警惕CTA假點狀征（Spot sign mimics），比如由于血管鈣化引起的假點狀征，或高信號只是微小的動靜脈畸形[Gazzola S，et al.Stroke，2008，39（4）：1177-1183]。

CT增強掃描時造影劑外溢對預測血腫擴大具有較高的敏感性和特異性，其原理是造影劑外溢意味著破裂的血管壁未完全修復穩固，可能繼續出血。國外報道Spot sign評分與血腫擴大的風險是密切相關的。Lancet Neruology雜志也報道了點狀征陽性者遠期死亡率顯著增高[Demchuk AM，et al.Lancet Neurol，2012，11（4）：307-314]。因此，2007年點狀征對血腫擴大的預測意義被發現，2010年這一原理被收入美國醫學指南，2015年最新AHA/ASA的ICH即指南持續推薦入院CTA檢查尋找點狀征，作為預測血腫擴大的重要因素。

我們的工作和發現——B1end sign混雜征

謝鵬教授介紹了近幾年他所帶團隊的工作成果。“影像學預測腦出血血腫擴大需要做超早期CTA，而我們的全國調查顯示，大多數醫院未做急診CTA，而做平掃CT較多，我院也不例外，怎么辦？我們思考能否給予人院平掃CT來預測血腫擴大？在提出這些科學問題的基礎上，我們開展研究并發現了混雜征對血腫擴大的預測作用。”

混雜征前期的理論基礎是腦出血血腫在早期有個不斷擴大的過程，不是一次出血，而是多次出血，且密度不均。腦出血早期血腫擴大影像學表現提示，腦出血可能并非以前認為的是單一過程，新舊的血腫證明可能是多項病程。可用于預測早期血腫擴大，特異性高（95%左右）。如有兩部分血腫的密度截然不同提示新舊血腫共存。Blend Sign的核心定義：血腫由兩種密度的組成部分構成，兩種成分界限明顯可肉眼輕易分辨；兩種密度的成分間CT測量值至少相差18HU。謝鵬教授發現混雜征（Blend Sign）現象的靈感來自重慶渝中半島嘉陵江和長江混合處，兩江的巖石有差異的啟發，由此想到新舊血腫的邊界或對血腫擴大有預測意義。

我們的小樣本研究納入了172名腦出血患者（117名男性，55名女性），平均年齡61歲。其中61名（35%）的患者出現早期血腫擴大，共有29名（16.9%）的患者出現Blend Sign。在早期血腫擴大患者中共有24人出現Blend Sign。而由此得出研究結果是Blend Sign預測早期血腫擴大的敏感性和特異性，陽性預測值及陰性預測值分別為39.3%和95.5%，82.7%和74.1%，該研究論文在線發表于2015年6月18日Stroke雜志，路透社健康欄目于6月29日專訪報道，美國相關學術媒體和國內《神外資訊》都轉載了該研究結果。

我們關于Blend Sign的論文發表3個月后，2016年9月英國醫學期刊（BMJ）發表的血腫擴大個案報道帶來了Blend Sign的補充和新思考。在這篇報道中，我們看到了Blend Sign的圖像。發病后入院首次CT，血腫非常小，按照常規想法認為不會擴大，但8分鐘后復查CT發現血腫明顯擴大和出現Blend Sign。54分鐘后第三次復查CT發現血腫明顯擴大。由此我們認為，早期積極復查CT對及時發現Blend Sign非常重要，如果我們只是在首次CT和54分鐘時檢查CT，中間不查CT，就可能漏掉Blend Sign。當我們重復去查CT，是否血腫擴大過程中都會出現Blend Sign，只是由于未盡早及時復查而漏診？Blend Sign是否可能是血腫擴大過程中重要的過渡階段？（An expanding intracerebral haematoma，BMJ，2015：351）

Blend Sign判斷對臨床的指示意義如下：本研究納入的是發病到CT檢查6小時內的早期腦出血患者，超過6小時出現Blend Sign并不代表血腫擴大（超過6小時的血腫擴大比率非常低）；Blend Sign判斷具有主觀性，應當準確識別各個層面的影像學特征；本研究納入的患者以神經外科居多，癥狀較重，因此對腦出血癥狀輕的神經內科患者是否也有Blend Sign的發生，還需要進一步探討；國外提示降壓后繼續觀察血腫擴大；觀察預后與Blend Sign的關系。

我們的工作和發現——Bhckhole sign黑洞征

臨床經常看到圖像中間的黑洞，它是否具有預測血腫擴大的意義？謝鵬教授說，黑洞征必須同時具備以下4點：相對的低密度區（Black Hole）包含在高密度血腫中；低密度區可以是圓形、卵圓形或棒狀但不能和周圍組織接壤；低密度區應該有非常清楚的邊界；低密度區和高密度區有至少28HU的CT差值。

黑洞征（Black hole sign）與國外報道的點狀征（造影劑外滲）有無區別？國外的圖像也間接顯示，非增強CT顯示黑洞征，增強CT出現點狀征（造影劑外滲）。謝鵬教授團隊190例小樣本的研究論文已于2016年4月25日被《卒中》（Stroke）雜志接受。

在2016年歐洲卒中年會（ESC）上，謝鵬教授團隊提出了一個新的預測腦出血后血腫擴大的方法——黑洞征（black hole sign），引起了很大關注。研究選取了發病6小時內的腦出血患者，行常規頭顱CT尋找黑洞征，并在24小時內復查頭顱CT評估血腫變化。黑洞征的定義為：在血腫高密度區內包裹的邊界清楚的低密度區，其CT值至少比周圍的血腫區小28HU。

我們進一步的研究發現，在206例腦出血患者中，有69例出現了早期血腫擴大（33.5%），30例患者出現了黑洞征（14.6%）。黑洞征更常出現在血腫擴大患者（31.9%）而不是非血腫擴大患者（5.8%）。黑洞征預測血腫擴大的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為31.9%、94.1%、73.3%及73.2%。發病距首次CT時間，基線血腫體積及黑洞征均為血腫擴大的獨立預測因素。因此，黑洞征在非增強CT中即可獲得，簡便易行，對預測血腫擴大有良好特異性，但由于其敏感性較低，仍需進一步研究以優化[Black Hole Sign：Novel Imaging Marker That Predicts Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage.Stroke.2016.12.pii：STROKEAHA.116.013186.（Epub ahead of print）]。

我們的工作和發現——腦室出血和早期血腫擴大有無關聯？

腦室出血是非外傷原因引起顱內血管破裂，血液進入腦室系統，約占腦出血的20%～40%（LoveloekCE，et al.Lancet Neurol，2007，6：487-493）。腦出血合并腦室出血可阻礙腦脊液回流導致腦積水，有大約50%的腦出血破入腦室患者發生腦積水。急性梗阻性為50%～75%。

在1998年一項納入627名腦出血患者的研究中，Fujii發現腦出血破人腦室不能預測早期血腫擴大[Fujii Y，et al.Stroke.1998，29（6）：1160-1166]。而在2005年另一項納入183名腦出血患者的研究中，Silva認為腦出血破入腦室與早期血腫擴大相關[Silva Y，et al.Stroke，2005，36：86-91]。

2015年6月18日，謝鵬教授團隊的研究成果《腦室內出血和腦內出血患者的早期血腫擴大》正式online，結果提示腦出血破入腦室與早期血腫擴大無關，但與后期血腫擴大有關，在不同的病理生理過程，腦室出血和早期血腫擴大不能混為一談。該文發表于自然出版集團旗下期刊《科學報道》（Scientific Reports），被認為對揭示腦出血的病理生理過程有重大的幫助。

為探討腦室內出血和腦出血患者早期血腫擴大的關系，研究中的基線腦出血患者是指CT掃描后6小時內出現癥狀的患者。基線CT掃描24小時內進行CT掃描隨訪。用單變量和多變量logistic回歸分析評估腦室內出血和早期血腫擴大之間的關系。研究共納入160例患者，觀察到52例出現癥狀后6小時內就診的患者有明顯血腫增長（32.5%），而66例腦出血患者有腦室內出血（41.25%）。

多變量分析表明，從發病到基線CT掃描時間短，初始和后續CT隨訪掃描血腫體積可見腦室內出血與血腫擴大的獨立相關。隨訪CT掃描，腦室內出血的存在可與腦出血患者血腫擴大有關。

我們的工作和發現——微創手術治療原發性幕上顱內出血的有效性論證

原發性幕上性顱內出血主要有傳統開顱手術，保守藥物治療和微創手術三種治療手段，但仍沒有標準的治療方案。我國神經內科醫生做了很多原發性幕上性顱內出血的微創手術，國內大小醫院都在開展，而回顧歷史，國際上對微創手術治療原發性幕上顱內出血的有效性爭論非常激烈。1903年，Cushing首次開展腦出血手術，但失敗告終。1908年Russel成功實施世界上第一例腦出血手術。20世紀60年代血管造影技術出現，腦出血手術廣泛應用于臨床。20世紀70年代，應用CT定位使小骨窗開顱術得到發展。1978年bocklund首先利用立體定位技術治療腦出血，1989年Auer首次應用內窺鏡治療腦出血（Qureshi AI.TheLancet，2009，373：1632-1644）。Auer在1989年研究結果提出內窺鏡手術優于藥物治療，Teernstra在2003年研究提出立體定位手術不優于藥物治療，Mendelow在2005年提出微創手術不優于藥物治療，Zhou等人則在2011年提出立體定位手術優于開顱手術。

對于仍缺乏有力的循證醫學證據來證明其優越性的微創手術，有效性論證研究可以答疑解惑。研究背景主要是從4個科學問題出發：問題一：微創手術與開顱手術和藥物質量相比，哪種更受益？問題二：微創手術中，立體定位碎吸術和內窺鏡血腫清除術哪種更有效？問題三：微創手術與開顱手術、微創手術與藥物治療相比，哪種治療更有效？問題四：哪類原發性幕上性顱內出血的患者更適合實施微創手術？

2012年，謝鵬教授團隊在線發表于Stroke雜志的meta分析結果顯示，腦出血患者能從微創手術治療中顯著獲益。相較于其他治療方案（包括傳統保守藥物治療和傳統開顱手術），微創手術治療效果更好，是自發性顱內出血（幕上）的最佳方案。

研究人員搜索截至2011年12月的各大數據庫：PubMed、Embase、Cochrane Controlled Trials Register（CCTR）、Web of Science、European Association for Grey Literature Exploitation（EAGLE）、National Technical Information Service（NTIS）、Current Controlled TriMs、Clinical Trials、International Clinical Trials Registry、Internet Stroke Center、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）等，納入全部數據庫中應用微創手術治療自發性顱內出血（幕上，CT證實）的隨機對照試驗，排除低質量隨機對照試驗。將不能自理作和死亡分別作為隨訪結束時的主要結果和次要結果。試驗方案：經過CT診斷的原發性幕上性顱內出血的患者，年齡>18歲，性別不限。納入標準：關于微創手術與其他治療方法的隨機對照試驗；CT診斷的自發性幕上性顱內出血。排除標準：排除高血壓和淀粉樣病變以外的其他原因引起的腦出血；排除幕上腦實質以外部位的腦出血；排除文獻質量評估低于2分的研究（文獻質量評價參照修正的Cochrane質量評價標準），要求所納入的試驗具有高質量評價。最終共有313個隨機對照試驗符合納入標準。對其中12個高質量的隨機對照試驗進行分析，共納入了1955位患者。結果顯示，微創手術治療后主要結果和次要結果的相對危險度（OR）都明顯下降（OR=0.54，P<0.00001；OR=0.53，P<0.00001）。

研究總結出適合微創手術患者的特征為中老年患者，血腫量25～40mL，位置表淺，病情較輕（GCS評分≥9分），發病距手術時間<72小時為宜。主要評價指標和次要評價指標均顯示微創手術組優于其他治療組。

謝鵬教授團隊的研究結果被美國心臟和卒中協會（AHA/ASA）收錄在2015年美國自發腦出血治療指南：A meta-analvsis of 12 clinical trials suggested superiority of minimally invasive approaches over craniotomy，but meth-odological issues with this analysis have been raised（12個臨床試驗的薈萃分析表明，微創方法比開顱手術更有優越性，但分析問題的方法論被抬高了。）該研究結果同時被韓國腦出血診治指南收錄。中國腦出血診治指南（2014）也列入了這項研究結果：“一項薈萃分析比較了微創手術與其他方法（內科治療、外科開顱手術）治療自發性幕上腦出血的療效，發現與其他治療方式相比，患者從微創手術治療中獲益較大，尤其是年齡在30～80歲伴表淺血腫、GCS評分≥9分、血腫體積25～40mL、發病72h內的患者”[中華神經科雜志，2015，48（6）]。截至目前該文章被SCI論文他引69次。

校長小傳

謝鵬，教授，博導，歸國學者，重慶醫科大學副校長。“國家973”項目首席科學家，國務院學位委員會臨床醫學第六、七屆學科評議組成員，教育部第二屆全國臨床醫學專業學位教育指導委員會委員，衛生部突貢專家。現任中國醫師協會神經內科醫師分會會長、中華醫學會神經病學分會副主任委員、中國人類蛋白質組組織（CNHUPO）常務理事，中國生理學會神經科學專業委員會委員，中國藥理學會神經藥學專委會委員，重慶醫科大學國家重點學科（神經病學）學科帶頭人。

謝鵬教授1982年畢業于重慶醫科大學醫學系。1982年至1985年在重慶醫科大學第一附屬醫院神經內科攻讀研究生，獲碩士學位。畢業后留校任教，任重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科助教、住院醫師、講師、主治醫師、教授，1995至1996年留學日本濱松醫科大學神經精神科和日本福島醫科大學微生物教研室，擔任客座研究員。歷任附屬第一醫院副院長、重慶醫科大學校長助理。2004年9月起任重慶醫科大學副校長。

謝鵬教授長期致力于臨床神經病學，腦血管疾病，中樞神經系統病毒感染性疾病，神經生化與分子生物學研究，以及腦的高級認知功能和臨床神經心理學研究。近年來，他先后主持了國家“863”項、國家“973”項目“抑郁癥的蛋白質組學和多肽組學研究”以及國家自然科學基金7項、省部級等各類基金14項。近年在The Lancet、Molecular Psychiatry、World Psychiatry、Molecular & Cellular Proteomics、Radiology、Stroke、Human Brain Mapping、J Proteome Research和Scienfific Reports等雜志上發表SCI論文150余篇。主編和參編學術專著10余部，獲得發明專利5項。曾獲四川省科技進步一等獎1項，重慶市科技進步二等獎2項，吳階平醫學研究獎（吳-楊獎）1項。