安宮牛黃丸對急性腦梗死昏迷患者血清一氧化氮、不對稱二甲基精氨酸的影響及臨床療效觀察

張雙喜，陳錦泳

(廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院，廣東 佛山 528300)

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安宮牛黃丸對急性腦梗死昏迷患者血清一氧化氮、不對稱二甲基精氨酸的影響及臨床療效觀察

張雙喜，陳錦泳

(廣東省佛山市順德區(qū)中醫(yī)院，廣東 佛山 528300)

目的觀察安宮牛黃丸對急性腦梗死昏迷患者血清一氧化氮(NO)、不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的影響及臨床療效。方法將122例急性腦梗死昏迷患者隨機分為觀察組及對照組各61例，對照組給予常規(guī)西藥綜合治療措施，觀察組則在對照組治療基礎上給予安宮牛黃丸治療，2組均連續(xù)治療14 d。觀察2組治療前及治療第3，7，14天血清NO、ADMA水平變化情況，記錄2組上述時間點的腦水腫、中線移位恢復情況以及格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)及美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分的變化情況。結果與治療前比較，2組治療第3，7，14天血清NO顯著上升(P均<0.05)，而ADMA水平顯著降低(P<0.05)，而觀察組上述指標改善程度大于對照組(P均<0.05)；與治療前比較，2組治療第3，7，14天腦水腫、中線移位恢復情況均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P均<0.05)；與治療前比較，2組治療第3，7，14天GCS評分顯著提高(P均<0.05)，而NIHSS評分顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述評分改善情況亦優(yōu)于對照組(P均<0.05)；觀察組治療第14天的臨床療效亦優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。結論安宮牛黃丸能夠有效促進急性腦梗死昏迷患者覺醒，減輕患者腦水腫，改善患者神經(jīng)缺損功能，其作用機制可能與其抑制血清ADMA生成、促進NO生成有關。

安宮牛黃丸；急性腦梗死；昏迷；一氧化氮；不對稱二甲基精氨酸

急性腦梗死伴昏迷是臨床神經(jīng)內(nèi)科的一類特殊危重患者，當患者梗死面積大、腦組織缺氧缺血程度嚴重，常引起患者腦組織水腫以及中線結構移位，進而導致腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)受損，患者極易出現(xiàn)昏迷狀態(tài)[1-2]，一旦出現(xiàn)昏迷，則極大地增加了患者致殘率及病死率[1，3]。如何早期恢復腦梗死患者的意識促進覺醒，改善患者神經(jīng)缺損功能，進而改善患者的近期預后一直是臨床醫(yī)師關注的重點。安宮牛黃丸作為我國中醫(yī)藥系列中常用的急癥用藥之一，具有顯著清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅之功效，該藥對高熱煩躁、痙厥抽搐及神昏譫語等證具有較好療效[4]。本研究觀察了安宮牛黃丸治療急性腦梗死昏迷患者的療效及對血清一氧化氮(NO)、不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的影響，旨在為臨床救治此類患者提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2014年7月—2015年9月我院收治的急性腦梗死伴昏迷患者122例，西醫(yī)診斷符合全國第四次腦血管病學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》[5]，并經(jīng)腦CT或MRI證實；中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]。患者入院時格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評分5～14分；腦梗死發(fā)病時間均在24 h內(nèi)，且生命體征基本平穩(wěn)；患者家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批注。排除腦出血、腦外傷或腦腫瘤者，有嚴重的心肝腎功能障礙、尿毒癥昏迷、酮癥酸中毒、造血系統(tǒng)及自身免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病者，對本研究中治療藥物過敏者。將患者隨機分為觀察組和對照組各62例，2組年齡、性別構成、發(fā)病至入院時間、合并基礎病、昏迷程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法對照組給予西醫(yī)神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，包括心電監(jiān)護、吸氧吸痰、控制血壓血糖，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，給予抗酸藥物預防應激性潰瘍，抗血小板(阿司匹林口服，100 mg/次，1次/d)、調(diào)脂(阿托伐他丁鈣口服，20 mg/次，1次/d)，營養(yǎng)腦神經(jīng)(胞二磷膽堿注射液500 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d)、清除氧自由基(依達拉奉注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，2次/d)、降低腦水腫及降低顱內(nèi)壓(甘露醇250 mL靜滴，1次/12 h)治療；觀察組在對照組治療基礎上加用安宮牛黃丸治療(北京同仁堂股份有限公司制藥廠生產(chǎn)，國藥準字Z11020193，規(guī)格：3 g/丸)口服，3 g/次，1次/d。2組均連續(xù)治療14 d。

表1　2組一般資料比較

1.3觀察指標①觀察2組治療前及治療第3，7，14天血清NO、ADMA水平變化情況， 血清NO采用測酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 檢測(NO試劑盒采用德國Immundiagnostik公司生產(chǎn))，血清ADMA水平采用ELISA 法測定(試劑盒購自Sigma公司)。②通過腦CT或MRI檢查記錄患者治療前及治療第3，7，14天的腦水腫體積及中線移位情況，其中腦水腫體積=總占位效應體積-血腫體積[8]。③記錄2組上述時間點格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)及美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分的變化情況。患者昏迷程度的評定采用GCS評分[9]，該評分包括語言反應、睜眼反應及肢體運動，總計15分，分值越高則表示患者意識狀態(tài)越好，>14分表示正常狀態(tài)，3～8分為重度昏迷，9～12分為中度昏迷，13～14分為輕度昏迷。④統(tǒng)計2組臨床療效。⑤記錄2組治療期間藥物不良反應。

1.4療效評定標準[5，10]臨床治愈：NIHSS評分較治療前減少>90%，病殘程度0級；顯著進步：NIHSS評分較治療前減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分較治療前減少18%～45%；無效或惡化：NIHSS評分較治療前減少<17%。臨床治愈+顯著進步+進步為總有效。

2　結　　果

2.12組治療前后血清ADMA及NO比較與治療前比較，2組治療第3,7,14天血清NO水平顯著上升(P均<0.05)，而ADMA水平顯著降低(P<0.05)，而觀察組的上述指標改善程度大于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清ADMA及NO水平比較

注：①與治療前比較,P<0.05。

2.22組治療前后腦水腫、中線移位恢復情況比較與治療前比較，2組治療第3，7，14天腦水腫、中線移位恢復情況均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后腦水腫、中線移位恢復情況比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05。

2.32組治療前后GCS評分、NIHSS評分比較與治療前比較，2組治療第3，7，14天GCS評分顯著提高(P均<0.05)，而NIHSS評分顯著降低，且觀察組上述評分改善情況亦優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后GCS評分、NIHSS評分比較，分)

注：①與治療前比較,P<0.05。

2.42組治療14 d后臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5　2組治療后臨床療效比較　例(%)

2.52組不良反應發(fā)生情況2組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3　討　　論

隨著我國人口的老齡化趨勢加快及社會生活方式的改變，腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢。尤其對于一些重癥患者如大面積腦梗死(腦梗死面積≥20cm2)的患者，由于腦組織缺氧缺血程度較嚴重，常伴有不同程度的中線結構及腦組織水腫，患者極易出現(xiàn)昏迷狀態(tài)[1-2]。有研究顯示腦梗死患者出現(xiàn)昏迷后，其出院期間發(fā)生尿路感染、肺部感染的風險顯著增加，對患者神經(jīng)缺損功能的恢復產(chǎn)生不利影響。GCS是目前臨床最常用的評估患者意識狀態(tài)及昏迷程度的重要手段，分值越低則表示患者意識狀態(tài)越差，昏迷程度越重[9]。NIHSS評分則是目前臨床用于評估腦血管疾病患者神經(jīng)缺損功能的重要評分工具，NIHSS評分越高則患者神經(jīng)缺損功能越差，患者預后不良的風險顯著增高[11]。

腦梗死的發(fā)病機制相對復雜，相關研究顯示，NO/ADMA在腦梗死的發(fā)生發(fā)展的整個病理生理學過程中具有重要作用[12-13]。NO目前被認為是調(diào)節(jié)腦血管張力及血流的一種重要血管活性物質(zhì)，由內(nèi)皮細胞中的一氧化氮合酶(NOS)合成釋放，其能夠抑制血管平滑肌細胞增殖、血小板聚集、細胞黏附及淋巴細胞遷移等，在調(diào)節(jié)血管張力、抗血栓形成等方面發(fā)揮重要的生物學功能。相關研究顯示NO含量降低能夠反映血管內(nèi)皮細胞功能受損，是心腦血管疾病發(fā)病的重要危險因素[14]。ADMA作為一種內(nèi)源性NO抑制劑，可通過抑制NOS活性，從而引起NO含量降低，進而增加各種心腦血管疾病的發(fā)病風險[15]。機體在蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMT)的誘導下，將多肽中的L-精氨酸殘基甲基化[S腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基供體],之后此類甲基化蛋白質(zhì)水解后形成ADMA。ADMA能夠直接引起血管收縮，增強血小板活性、誘導黏附分子如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)表達增加，并通過誘導氧化應激反應、促炎效應促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。諸多研究顯示，ADMA水平在心腦血管疾病患者中顯著增高，Nishiyama等[16]報道顯示，在缺血性卒中患者中ADMA在發(fā)病6 h內(nèi)顯著增高，24 h可達高峰，并認為ADMA是患者預后不良的獨立危險因素。劉團結等[15]亦報道了缺血性腦卒中患者入院時血清ADMA顯著高于正常健康體檢者，且經(jīng)過他汀類藥物治療后，血清ADMA顯著降低，患者NIHSS評分顯著降低，并認為ADMA與NIHSS評分正相關，ADMA水平越高，患者神經(jīng)功能缺損功能越重。

中醫(yī)學將腦梗死歸屬于“中風”范疇，輕癥者屬中經(jīng)絡，臨床無“昏仆”表現(xiàn)，重癥者則肢體癱，并伴昏不知人。因此中風昏迷期間亦被稱之為“大厥”“仆擊”“薄厥”。諸多中醫(yī)學者認為該病多以“風、熱、痰、瘀”等實證為主要表現(xiàn)，痰濁蒙閉清竅、痰瘀熱結而出現(xiàn)意識障礙，臨床治療措施多以“活血通腑、清熱化痰、醒腦開竅”為基本治療方法[17]。安宮牛黃丸具有涼血化瘀、清熱解毒、定驚安神及醒神開竅之功效，該藥主要由牛黃、黃連、麝香、朱砂、冰片、珍珠、黃芩、郁金、明雄黃及梔子等中成藥物組成，方中牛黃發(fā)揮熄風止痙、豁痰開竅、清熱解毒之效；黃連、黃芩則具有瀉火解毒、苦寒瀉降之功，可助牛黃清瀉之熱；麝香則能通開竅醒神，達經(jīng)絡；雄黃解毒豁痰；珍珠、朱砂可熄風止痙定驚、鎮(zhèn)靜安神；郁金及冰片通竅醒神，化痰開郁；全方諸藥配合共奏涼血、解毒、清心、通腑、醒神、鎮(zhèn)驚之功效。現(xiàn)代藥理學研究顯示，安宮牛黃丸具有抑制血小板聚集、降低毛細血管通透性、改善腦組織微循環(huán)功能；亦具有抗炎抗氧化應激、清除氧自由基及炎性介質(zhì)、減少細胞內(nèi)鈣超載、減輕缺血再灌注損傷功效[4]。鄭偉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸能過有效改善腦外傷大鼠腦組織含水量，抑制腦水腫的發(fā)展，進而改善大鼠神經(jīng)缺損功能。卓杰等[19]認為安宮牛黃丸能夠顯著調(diào)節(jié)腦干出血患者的中樞神經(jīng)介質(zhì)兒茶酚胺及乙酰膽堿的活性及含量，改善腦干網(wǎng)狀結構上行激活功能，進而起到開竅復蘇功效。此外，安宮牛黃丸等具有的抑制血小板活性、抗炎抗氧化應激反應功能，則能使其發(fā)揮顯著的內(nèi)皮細胞保護功效[20]，進而對改善內(nèi)皮細胞中的NOS，恢復NO的合成釋放起到促進作用[21]，同時間接抑制了PRMT的活性，對ADMA的合成釋放起到顯著的抑制作用。

本研究結果顯示，與治療前比較，2組第3,7,14天的血清NO顯著上升，而ADMA水平顯著降低，腦水腫、中線移位恢復情況均有顯著改善，GCS評分顯著提高，而NIHSS評分顯著降低，而觀察組上述指標改善情況優(yōu)于對照組；2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良藥物事件。提示安宮牛黃丸在改善平衡機體NO/ADMA的合成、抑制患者腦水腫、促進患者覺醒及神經(jīng)功能恢復方面較單純西醫(yī)治療具有顯著的優(yōu)勢及療效，且應用較安全。

綜上所述，安宮牛黃丸對能夠有效促進急性腦梗死昏迷患者覺醒，減輕患者腦水腫，改善患者神經(jīng)缺損功能，其作用機制可能與其抑制血清ADMA生成、而促進NO生成有關。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.017

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