乳益煎對晚期乳腺癌侵襲轉移相關因子表達的影響研究

劉　慧，張彥博，馮丹青，劉寧寧，隋　華，朱梅萍，付曉伶

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203)

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臨床研究

乳益煎對晚期乳腺癌侵襲轉移相關因子表達的影響研究

劉慧，張彥博，馮丹青，劉寧寧，隋華，朱梅萍，付曉伶

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203)

目的探討乳益煎治療晚期乳腺癌的作用機制，為乳益煎的進一步研發和推廣提供依據。方法將40例晚期乳腺癌患者隨機分為治療組和對照組。對照組按傳統方法給予全身化療，治療組在全身化療基礎上聯合乳益煎治療。觀察比較2組治療前后中醫證候積分、生活質量評分及腫瘤轉移與侵襲相關因子VEGF、MMP-2、MMP-9的變化。結果治療后2組中醫證候評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組 (P均<0.05)；治療后治療組卡氏生活質量評分(KPS)明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)。治療后，2組外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。結論乳益煎聯合化療能明顯下調MMP-2、MMP-9、VEGF表達水平，減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質量，其可能通過干預細胞黏附能力和抑制新生血管途徑治療晚期乳腺癌。

乳益煎；乳腺癌；VEGF；MMP-2；MMP-9；侵襲轉移

乳腺癌是我國女性發病第一位的惡性腫瘤，每年新發病例約為27.3萬[1-2]。其2年復發轉移率為11.12%[3]。晚期乳腺癌3年內病死率為85.6%，中位生存期為22個月[4]。目前手術、放化療并未使乳腺癌患者遠期生存率明顯改善，且又容易出現嚴重骨髓抑制、肝腎損害，已成為治療晚期乳腺癌的瓶頸。研究證實：MMP-2、MMP9、VEGF的高表達與乳腺癌的侵襲轉移呈正相關[5]，是提示乳腺癌預后的重要指標。應用靶向治療有一定前景，但是其費用昂貴，臨床廣泛使用有一定的難度；內分泌治療的耐藥和不良反應也影響療效，因此尋找到安全性好，毒副作用較小的治療方法成為提高生存期的迫切需要。乳益煎是我院腫瘤科數十年治療乳腺癌經驗方，本研究通過觀察乳益煎聯合化療對晚期乳腺癌患者中醫證候積分、生活質量評分及外周血VEGF、MMP-2、MMP-9表達的影響，探討乳益煎治療晚期乳腺癌的作用機制，旨在為乳益煎的進一步研發和推廣提供依據。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇我院2014年7月—2015年12月收治的40例晚期女性乳腺癌患者為研究對象，均行手術或空芯針活檢病理證實為乳腺癌Ⅳ期。均符合2012年中國醫師協會腫瘤分會制定的《惡性腫瘤規范化標準化診治叢書乳腺癌分冊》[6]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中的診斷標準，且符合中醫診斷標準：五心煩熱，盜汗，情緒抑郁或煩躁易怒，食欲不振，口干咽燥，少氣懶言，神疲乏力，頭暈，手足心熱，脅肋脹痛, 腰膝酸軟，耳鳴，小便淡黃，大便干燥；舌紅、苔少，邊有齒印，脈細數。年齡18～75歲，且經中醫辨證屬氣陰兩虛、痰毒瘀積型。排除乳腺癌以外的其他惡性腫瘤，嚴重肝腎功能不全、心力衰竭及造血系統疾病。符合化療要求且對研究中所用藥物無過敏史，可順利完成整個治療進程。所有患者均對本研究的治療方案和檢測指標知情同意，本研究內容符合我院醫學倫理委員會的相關規定。采用隨機法將患者分為2組：對照組20例，年齡(61.85±8.171)歲；浸潤性導管癌18例，髓樣癌2例。治療組20例，年齡(59.34±9.05)歲；浸潤性導管癌19例，髓樣癌1例。2組年齡、病理分型、化療方案等基線資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般情況比較　例(%)

1.2治療方法2組化療時給予相同預處理，如止吐、補液治療等；當出現骨髓抑制，給予集落細胞刺激因子對癥處理。對照組：根據患者病情給予常規化療治療。治療組在常規化療的基礎上給予乳益煎治療。乳益煎主要組成：太子參15 g、黃芪15 g、地骨皮9 g、鱉甲9 g、知母9 g、蜀羊泉15 g、象貝母9 g、牡蠣10 g、生地10 g、玄參10 g、夏枯草10 g、蛇舌草15 g。于化療第1天開始口服，每天2次，每次30 mL。3周為1個療程，共治療2個療程。

1.3觀察指標觀察2組治療前后KPS評分、中醫證候積分及外周血 VEGF、MMP-2和MMP-9水平。

2　結　　果

2.1治療前后KPS評分比較治療后治療組KPS評分明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后KPS評分比較，分)

2.2治療前后中醫證候評分比較治療后2組中醫證候評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組 (P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后中醫證候積分比較±s，分)

2.3治療前后外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平比較治療前2組外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

3　討　　論

晚期乳腺癌已成為嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，乳腺癌的復發和轉移是一系列復雜的過程，如何有效促進凋亡和抑制細胞遷徙成為乳腺癌治療的熱點和降低復發和轉移的關鍵。有研究表示MMPs的表達水平與乳腺癌的分級呈正相關，MMP-2的高表達與乳腺癌的侵襲轉移呈正相關[8]。MMP-2的表達情況和腫瘤的局部侵襲情況具有相關性，MMP-2的過表達可以明顯增強乳腺癌組織的局部侵襲能力，并提示患者預后更差。MMP-9屬于MMPs家族，其對于腫瘤的浸潤轉移至關重要。在正常成年人體內MMP-9水平較低，在系統接受刺激或在病理狀態下，局部腫瘤細胞本身和

表4　2組治療前后VEGF、MMP-2、MMP-9比較

癌旁間質細胞大量分泌MMP-9入血，因此可以通過測定外周血中的濃度來了解腫瘤病灶局部水平。MMP-9的表達情況和腫瘤的淋巴結轉移情況呈正相關，隨著淋巴結轉移數目的增多，組織中MMP-9的表達逐步增強，同樣，MMP-9過表達則可以明顯加快乳腺癌淋巴結轉移的發生[9-10]。VEGF及其受體是公認的介導新生血管形成的關鍵因素，是刺激腫瘤血管生成的最強的細胞因子。大量臨床研究顯示VEGF的高表達與腫瘤微血管密度、惡性程度、患者預后不良密切相關。研究顯示，VEGF表達與乳腺癌發生、侵襲、浸潤程度和轉移呈正相關[11-12]。有淋巴結轉移者VEGF陽性表達率明顯高于無淋巴結轉移者，說明通過抑制VEGF的表達，降低腫瘤血管的形成，成為乳腺癌靶向治療的一個新的策略。有研究顯示，乳腺癌患者化療后血清VEGF顯著下降，連續檢測血清VEGF的表達水平能夠一定程度上幫助臨床判斷化療療效及監測腫瘤進展[13]。

乳腺癌又稱“乳石癰”“發石奶”“乳栗”，屬中醫學“乳巖”范疇[14]。乳巖晚期，氣血耗傷，五臟俱衰；同時化療藥物在殺滅癌細胞的同時，耗氣傷陰，癥見氣陰兩虧、痰毒蘊結之象，總屬本虛標實之證，治療應當益氣養陰、清熱解毒，化痰軟堅散結。乳益煎是我院腫瘤科數十年治療乳腺癌經驗方，方中太子參、黃芪為君藥，具有益氣扶正作用；地骨皮、鱉甲、知母、玄參養陰生津；蜀羊泉、象貝母、牡蠣、夏枯草、蛇舌草軟堅散結抗腫瘤。本方攻補兼施，寓攻于補，蘊含中醫“攻補兼施”的核心思想。

本研究結果表明，治療后2組中醫證候評分均較治療前明顯降低，且治療組明顯低于對照組；治療后治療組KPS明顯高于治療前及對照組；治療后，2組外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明顯下降，且治療組各指標水平均明顯低于對照組 。提示乳益煎聯合化療能下調MMP-2、MMP-9、VEGF 的表達，兩藥聯合能起到協同效應，從而達到減緩腫瘤生長和抑制擴散的作用。

綜上所述，以中醫“攻補兼施”理論為指導，辨證論治為核心，應用院內制劑乳益煎聯合化療能下調MMP-2、MMP-9、VEGF 的表達，減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質量。其可能機制是干預細胞黏附能力，抑制新生血管途徑治療晚期乳腺癌，但仍需要動物實驗研究不斷探索和論證。

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付曉伶，E-mail：fuxiaoling111@163.com

上海市浦東新區中醫藥事業發展專項資金項目(PDYNZJ2014-35)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.011

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2016-01-26