阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥療效觀察

龐雅玲，蔣淑琰，王養(yǎng)維，何升林

(陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

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阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥療效觀察

龐雅玲，蔣淑琰，王養(yǎng)維，何升林

(陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

目的觀察阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床療效。方法將102例糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各51例，對(duì)照組給予阿加曲班治療，觀察組給予阿加曲班聯(lián)合葛根素治療，觀察2組治療后的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，檢測(cè)治療前后踝臂指數(shù)(ABI)及足背動(dòng)脈血流，統(tǒng)計(jì)2組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分。結(jié)果觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，ABI及足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、峰值流速、血流量均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；2組疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低程度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥效果顯著，能明顯改善患者的癥狀及預(yù)后，可在臨床推廣應(yīng)用。

阿加曲班；葛根素；糖尿病；動(dòng)脈硬化閉塞癥

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，隨著人口老齡化以及生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病的發(fā)生率迅速升高，給社會(huì)、家庭和個(gè)人都帶來(lái)負(fù)擔(dān)。糖尿病的發(fā)展較緩慢，但其發(fā)展的并發(fā)癥十分嚴(yán)重，糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥(DLASO)就是其較為常見(jiàn)的并發(fā)癥的一種，在臨床上有較高的發(fā)病率，是非糖尿病動(dòng)脈硬化閉塞癥的7～10倍[1]。DLASO是引起糖尿病患者殘疾、截肢的首要原因，其早期防治一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，西醫(yī)藥物治療可在一定程度上對(duì)DLASO進(jìn)行控制，但效果不是很滿(mǎn)意。中醫(yī)藥在DLASO的治療方面有顯著的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已引起國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。我院2012年3月—2014年1月應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合葛根素治療DLASO患者51例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取上述時(shí)期在我院診治的102例DLASO患者，均符合我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周?chē)芗膊?zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：下肢癥狀明顯(間歇跛行、發(fā)涼、麻木、皮膚發(fā)紺、靜息痛等)，足背動(dòng)脈的波動(dòng)消失或者是變?nèi)酰o息踝肱指數(shù)(ABI)<0.90，經(jīng)下肢血管MRA、超聲多普勒檢查有下肢動(dòng)脈狹窄或者閉塞發(fā)生。排除伴糖尿病急性并發(fā)癥者，包括糖尿病乳酸酸中毒、酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)等，嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙患者，惡性腫瘤、血液疾病患者，伴較嚴(yán)重的意識(shí)障礙者，DLASO臨床分期達(dá)到Ⅲ期即壞死期者，對(duì)研究用藥過(guò)敏者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組51例，男29例，女22例；年齡52～74(60.3±5.1)歲；糖尿病病程4～17(10.7±2.5)年；7例發(fā)生趾端潰瘍，4例發(fā)生趾端壞疽。觀察組51例，男27例，女24例；年齡52～76(60.6±5.5)歲；糖尿病病程5～19(10.9±2.3)年；7例發(fā)生趾端潰瘍，3例發(fā)生趾端壞疽。2組性別、年齡、病程以及臨床癥狀等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2治療方法所有患者于治療前應(yīng)用降糖、降壓藥物并飲食護(hù)理穩(wěn)定血糖、血壓。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918)10 mg溶于生理鹽水250 mL中靜脈滴注，2次/d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予葛根素(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046646)400 mg溶于生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。2組均以4周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)①臨床療效。②治療前后踝臂指數(shù)(ABI)及足背動(dòng)脈區(qū)域的血流量、峰值流速、血管內(nèi)徑變化情況。③治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分。疼痛評(píng)分：沒(méi)有疼痛計(jì)0分；偶發(fā)疼痛，問(wèn)診時(shí)可憶起計(jì)1分；經(jīng)常疼痛但在耐受范圍，偶爾或不需要給予一般止痛藥物計(jì)2分；疼痛難耐影響睡眠，且一般止痛藥物不能緩解計(jì)3分。冷感評(píng)分：沒(méi)有冷感計(jì)0分；偶有患肢發(fā)涼、怕冷計(jì)1分；常有患者發(fā)涼、怕冷計(jì)2分；患肢明顯涼、冷，局部保溫可在一定程度上緩解計(jì)3分；患肢明顯涼、冷，給予局部保溫仍不能改善計(jì)4分。間歇跛行評(píng)分，根據(jù)60～70 m/min的速度進(jìn)行評(píng)分：行走距離≥500 m亦無(wú)疼痛計(jì)0分；行走距離在400～499 m范圍時(shí)出現(xiàn)疼痛計(jì)1分；行走距離在300～399 m范圍時(shí)出現(xiàn)疼痛計(jì)2分；行走距離在100～299 m范圍時(shí)出現(xiàn)疼痛計(jì)3分；靜息痛，行走距離<100 m時(shí)即可疼痛，或患者不能行走計(jì)4分。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治愈：自覺(jué)癥狀消失，皮膚發(fā)紺消失，血流速度升高，相較于治療前間歇跛行緩解2倍或以上；有效：自覺(jué)癥狀改善，血流速度略升高，相較于治療前間歇跛行緩解1倍或以上；無(wú)效：不符合治愈及有效標(biāo)準(zhǔn)。治愈+有效計(jì)為總有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行處理。組間率的比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，比較行t檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

2.22組治療前后ABI及足背動(dòng)脈血流變化比較治療后2組ABI及足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、峰值流速、血流量均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后ABI及足背動(dòng)脈血流變化比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與觀察組比較,P<0.05。

2.32組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分比較治療后2組疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后的疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分比較±s，分)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與觀察組比較,P<0.05。

3　討　　論

DLASO是糖尿病患者因高血壓、抽煙、體內(nèi)的糖代謝和脂代謝紊亂等因素作用而導(dǎo)致的下肢進(jìn)行性管腔閉塞、狹窄，進(jìn)一步引起受累肢體區(qū)域的供血不足所形成的血管疾病，其主要表現(xiàn)為下肢中小動(dòng)脈和微血管的閉塞，側(cè)支循環(huán)嚴(yán)重受阻，臨床癥狀主要發(fā)生間歇性跛行、肢端麻木、皮膚溫低、足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失或者減弱等，隨著病變的不斷發(fā)展可并發(fā)末梢神經(jīng)功能障礙，是引起足潰瘍、壞疽、截肢的主要原因。在DLASO病變發(fā)展過(guò)程中，因Virchow三要素(血流速度、血液性狀、血管壁)的改變，使患者位于極易發(fā)生血栓的狀態(tài)下，尤其是凝血酶在動(dòng)脈血栓的生成、發(fā)展過(guò)程中有重要作用[3]。DLASO患者因血管內(nèi)皮損傷，血小板被激活，機(jī)體凝血系統(tǒng)自主啟動(dòng)，這就加快凝血酶的生成，在血凝塊將其吞噬的同時(shí)，凝血酶在凝血瀑布作用中呈現(xiàn)出正反饋，使得血凝酶的生成進(jìn)一步加快，血凝塊范圍持續(xù)增加。隨著病情的發(fā)展，患者的血凝系統(tǒng)作用加強(qiáng)，纖溶系統(tǒng)作用減弱，凝血、纖溶系統(tǒng)發(fā)生紊亂是下肢動(dòng)脈血栓發(fā)生的主要原因，DLASO患者大多處于高凝狀態(tài)[4]。所以，DLASO的治療關(guān)鍵是抑制凝血酶生成或者是阻止凝血酶的激活。

臨床上對(duì)于DLASO主要以早期藥物治療為主，阿加曲班作為具有選擇性的、作用直接的凝血酶抑制劑，在DLASO的治療中占有重要地位。阿加曲班是小分子的凝血酶抑制劑，分子質(zhì)量?jī)H有530，其獨(dú)特的三腳架結(jié)構(gòu)能與凝血酶活性部位進(jìn)行立體性結(jié)合，可逆地、特異地結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)，從而阻斷凝血酶作用[5]。阿加曲班可同時(shí)滅活流動(dòng)相及結(jié)合凝血酶，在控制血栓范圍增加的同時(shí)還可促進(jìn)纖維蛋白溶酶對(duì)微小的血栓進(jìn)行溶解，改善機(jī)體的微循環(huán)障礙。在日本，阿加曲班是治療慢性動(dòng)脈閉塞、腦血栓急性期等病變的推薦藥物[6]。但DLASO是一種長(zhǎng)期發(fā)展的慢性疾病，單純的西醫(yī)藥物很難達(dá)到滿(mǎn)意的療效。近年來(lái)，中醫(yī)藥在DLASO的防治中顯現(xiàn)的巨大優(yōu)勢(shì)且被廣泛關(guān)注。

中醫(yī)學(xué)中將DLASO歸屬于“消癉”“脫疽”“痛痹”等范疇，是消渴病的辨證，對(duì)其治療應(yīng)在消渴病“陰虛為本、燥熱為標(biāo)”的根基上，圍繞“血脈澀滯、瘀血痹阻”的核心進(jìn)行治療[7]。葛根素是在野葛藤根中提取煉化的一種異黃酮類(lèi)化合物，具有明顯的擴(kuò)張血管、抗血小板聚集以及改善機(jī)體微循環(huán)等作用[8]。除此之外，葛根素還能夠?qū)ψ杂苫捌湫纬僧a(chǎn)生直接的清除、阻斷作用，并對(duì)凝血酶原誘導(dǎo)生成的5-羥色胺產(chǎn)生抑制作用，增加局部血流量，改善機(jī)體微循環(huán)[9]。有研究表明，葛根素可通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的改善降低ET-1水平，加強(qiáng)NO的血管舒張功能，使血漿黏度、全血黏度及血漿纖維蛋白原濃度明顯降低，從而改善DLASO患者的臨床癥狀[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組；2組治療后ABI及足背動(dòng)脈血管內(nèi)經(jīng)、峰值流速、血流量，疼痛、冷感、間歇跛行評(píng)分均較治療前明顯改善，但觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示阿加曲班對(duì)于DLASO的治療效果肯定，但聯(lián)合葛根素治療效果更好，一方面可以抑制凝血酶的活性、舒張血管，另一方面還能抗血小板聚集、改善機(jī)體微循環(huán)，兩者相輔相成，具有協(xié)同作用，臨床應(yīng)用前景廣闊。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.018

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1008-8849(2016)16-1766-03

2015-09-26