瘢痕疙瘩的臨床治療最新探索

閆藝之　姜佳霖　張國林　蔡景龍

[摘要]瘢痕疙瘩是機體皮膚受到創傷后在修復過程中形成的一種病理性瘢痕，其形成機制尚不清楚，目前其治療方法很多，國內外學者對此進行了大量的研究，取得了一些成果，主要包括手術，藥物如糖皮質激素、博來霉素、A型肉毒桿菌毒素等，放療，激光治療和冷凍療法及其各種方法之間的聯合使用。本文旨在對這一領域近年來的最新研究成果進行系統的總結報告。

[關鍵詞]瘢痕疙瘩；成纖維細胞；治療新進展；手術治療；糖皮質激素；博來霉素；A型肉毒毒素；放射治療；激光治療；冷凍治療；聯合治療

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）06-0034-04

瘢痕疙瘩是機體皮膚受到創傷后，在修復過程中由于真皮成纖維細胞過度增生和過剩的細胞外基質沉積尤其是以膠原沉積和排列紊亂為特征的一種病理性瘢痕，主要表現為高出正常皮膚表面、超出原始損傷范圍、呈持續性生長的腫塊，質地較硬，彈性較差，伴有瘙癢或疼痛。

研究顯示：瘢痕疙瘩通常在損傷后數周或數月內迅速發展，呈持續性生長，幾乎不發生惡性變，對患者的容貌、心理及生活質量產生嚴重影響；在中國，瘢痕疙瘩主要好發于10～30歲的人群，男女的發病率和發病時間沒有明顯區別，多數患者有陽性家族史。

對于這一疾病，臨床上需要一種行之有效的治療方法。然而由于其具有持續強大的增生能力，復發率較高，目前文獻報道的治療方案雖然很多，但仍然沒有完全滿意的治療方法。近年來，對于瘢痕疙瘩的臨床治療手段及其形成機制的研究一直在進行，筆者現就其近年來的臨床治療研究進展報道如下。

1.以手術為主的聯合治療

手術切除是治療瘢痕的主要方法，但單純使用手術治療，瘢痕疙瘩術后復發率較高，通常達40%～100%，其原因可能是由于手術會刺激創面成纖維細胞異常分泌膠原蛋白。現在多采用手術切除聯合放射治療、皮質類固醇藥物注射、加壓治療、硅酮凝膠片敷貼等多種方法進行綜合治療。

以往的瘢痕切除縫合術多是采用傳統的間斷縫合，直接對合切口，其復發率較高，且外觀欠佳，患者滿意度較低，現在新的進展是注意了瘢痕疙瘩切除后，充分游離切口雙側的皮瓣行減張縫合，即把張力分攤在切緣雙側1cm以上的真皮層，做好皮下充分減張、皮緣精細縫合和術后聯合外用抗瘢痕增生藥物，均有助于降低瘢痕疙瘩術后的復發率。

瘢痕疙瘩手術治療，除過去多采用的雙聯療法外，最近的研究中三聯療法的應用有更廣闊的應用前景。如曹春育等對61例瘢痕疙瘩患者采用手術切除+曲安奈德注射聯合90Sr-90Y敷貼治療，較對照組僅采用手術切除+曲安奈德注射治療取得了更加顯著的療效和低的復發率；陳衛采用手術切除聯合放射治療、絲裂霉素c治療多形性瘢痕疙瘩得到了很滿意的治療效果。李周娜等對一巨大瘢痕疙瘩患者行瘢痕疙瘩切除術，術后24h內予VARIAN2100C直線加速器6McV高能電子束（B射線）垂直照射，術后15d拆線，瘢痕切除部位皮下注射肉毒素A，隨訪第5個月、10個月分別加強肉毒素A注射1次，切口愈合良好，未見瘢痕疙瘩復發。目前臨床上很多學者采用瘢痕疙瘩手術切除+術后放射治療，聯合抗瘢痕藥物如硅酮類藥物應用等方法綜合治療，對于瘢痕疙瘩患者的療效有很大的改善，患者的滿意度較高，是治療瘢痕疙瘩值得推廣使用的方法。

2.以瘢痕內藥物注射局部治療為主的聯合治療

瘢痕內藥物注射局部治療瘢痕疙瘩，是瘢痕疙瘩治療的常用方法，近年來的主要現狀如下：

2.1糖皮質激素類藥物瘢痕內局部注射治療瘢痕疙瘩仍舊最常用：目前常用的瘢痕內藥物注射局部治療瘢痕疙瘩的方法仍是糖皮質激素瘢痕疙瘩內局部注射治療。由于其具有操作簡便、效果明顯等優點，在臨床上有著廣泛的應用。該法常用的藥物有曲安奈德、復方倍他米松等。如胡蓉等對236例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德瘢痕局部注射配合心理護理、健康宣教等措施，隨訪1～3年，總有效率達96%。糖皮質激素使用的具體方法對改善預后也很有價值，如Bashir MM等發現耳廓瘢痕疙瘩楔形切除術中注射曲安奈德與術中一次注射聯合術后2次加強注射復發率均在5%以下，而前者較后者的并發癥率明顯降低。

糖皮質激素聯合其他藥物瘢痕內注射治療瘢痕疙瘩是近年來受到重視和推廣的方法。瘢痕內糖皮質激素類藥物局部注射治療瘢痕疙瘩，有時間較長、藥物注射時造成機體內分泌紊亂和注射局部組織萎縮等副作用較大、停藥后復發率較高等不足，為了減少其副作用，提高療效，目前多采用糖皮質激素聯合其他藥物瘢痕內注射治療瘢痕疙瘩。如Khan等對150名瘢痕疙瘩患者分別采用病灶內注射曲安奈德和病灶內注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶，發現聯合療法取得了良好的治愈效果和低并發癥率。

2.2博來霉素瘢痕內注射治療瘢痕疙瘩受到重視：除糖皮質激素類藥物瘢痕內注射治療瘢痕疙瘩外，近些年的許多研究表明，博來霉素瘢痕內注射治療瘢痕疙瘩的應用不僅可改善病變的外形，而且可明顯緩解瘢痕疙瘩帶來的瘙癢和疼痛感，具有十分廣闊的應用前景。

博來霉素是一種具有細胞毒性的抗腫瘤藥物，目前對博來霉素誘導瘢痕疙瘩恢復的作用機制尚不完全明確。Saray等對至少3次皮損內注射曲安奈德無反應的14例瘢痕疙瘩患者每處皮損內多次噴注0.1ml博來霉素（1.5IU/ml），且注射部位間隔0.5mm，每月重復注射1次，根據瘢痕厚度的降低率確定臨床改善程度，并對瘢痕厚度、柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛等進行比較，結果瘢痕平均厚度顯著降低，其柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛的平均評分也有明顯改善，副作用有色素沉著（4處皮損）和皮膚萎縮（3處皮損），隨訪中無復發。

對于皮損內注射類固醇無反應的瘢痕疙瘩，用無針高壓噴注器注射博來霉素治療是安全有效的。但Payapvipapong等對有色人種的瘢痕疙瘩行博來霉素注射治療與行曲安奈德注射的對照組在病灶恢復、患者滿意度及超聲檢查評價上均無明顯差異，并且有顯著色素沉著的副作用發生。因此在博來霉素被廣泛應用于臨床前，仍需要更多功效上的研究。中國目前對博來霉素臨床使用的研究還較少。

2.3A型肉毒毒素注射防治瘢痕疙瘩得到更多地應用：A型肉毒毒素可抑制乙酰膽堿在神經末梢的釋放，從而達到松弛肌纖維的目的，目前被廣泛應用于皮膚除皺美容方面。瘢痕疙瘩通常生長在皮膚張力較高的部位，因此有學者將A型肉毒毒素防治瘢痕疙瘩，以降低張力，減少瘢痕疙瘩的形成。如Shaarawy等對A型肉毒毒素和類固醇激素病灶內注射的效果進行對比，每8周予試驗組A型肉毒毒素5 IU/cm3，持續3個療程，而對照組則每4周給予類固醇激素，持續6個療程，結果顯示二者在瘢痕疙瘩病灶縮小和軟化方面無明顯差異，而注射A型肉毒毒素的患者在主觀體驗上更佳。但截至2015年底，A型肉毒毒素尚未獲批用于該病的治療，但可以預知其日后臨床應用潛力很大。

此外，瘢痕內局部注射平陽霉素、秋水仙堿、苯海拉明、異搏定等對瘢痕疙瘩均有一定療效，其作用機制不盡相同，但多與抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖、膠原蛋白合成以及誘導細胞凋亡、促進膠原蛋白的降解等有關。免疫調節劑如干擾素、咪喹莫特、曲尼司特、他克莫司等對抑制膠原蛋白的合成也有明顯作用，可用于瘢痕疙瘩的治療。瘢痕內局部藥物注射治療可聯合手術、壓迫、硅凝膠、激光、放射等方法綜合治療，均可提高瘢痕疙瘩的治療效果。

3.瘢痕疙瘩的放射療法

瘢痕疙瘩的放射治療主要包括軟x射線、電子線、B射線治療，其作用機制是加速瘢痕組織中增殖細胞、成纖維細胞的凋亡，減少細胞外基質合成，抑制血管再生。

研究表明，單獨應用放射治療瘢痕疙瘩，其有效率不穩定，為10%-94%，且復發率達50%-100%，原因主要是瘢痕疙瘩內的主要成分成纖維細胞和膠原纖維對放射線不敏感。

目前認為瘢痕疙瘩術后聯合放射治療是一種較好的治療方式，如Van Leeuwen等對Fitzpatrick膚質類型的人種在瘢痕疙瘩病灶切除術后采用2×6Gy高劑量短程放射治療方案，在33個月的隨訪中，瘢痕疙瘩復發率僅有3.1%，對治療和外觀的滿意度分別達到88.6%和77.1%。在Song等研究中術后72h內給予患者10Gy單劑量照射，隨訪20月中瘢痕疙瘩無復發，患者對治療效果的滿意度和耐受性均較高。周華等將203例瘢痕疙瘩患者分為觀察組和對照組，均于術后24 h內采用直線加速器46MeV電子線行傷口局部照射，觀察組2Gy/（次·d），5次/周，照射總劑量為10Gy，后聯合192Ir敷貼放射治療，5Gy/次，2次/周，共2次完成，總劑量為20 Gy；對照組4Gy/（次·d），每周5次，總劑量為20Gy，參考Darzi的瘢痕疙瘩療效分級標準進行評價，結果無明顯差別，隨訪12個月以上的105例患者總有效率達93.33%。

瘢痕疙瘩放療通常應在術后24～48h內，但對于大面積瘢痕疙瘩，在手術切除后創面往往不易閉合，通常需進行皮片移植或皮瓣移植，由于包扎的阻礙作用以及考慮到對移植皮片存活的影響，放療通常會推遲到術后14d。國內有學者嘗試在常規瘢痕疙瘩切除+術后放療的基礎上，通過對瘢痕疙瘩邊緣預切開+預放療來解決放療延期的問題，并取得了較好的成果，但該方法還有待于更大規模的臨床試驗予以進一步研究。臨床上常根據瘢痕疙瘩的不同位置采取不同放射劑量，如有人認為對于低張力區瘢痕疙瘩分3次給予15Gy、高張力區瘢痕疙瘩分3次給予21Gy能取得較好的臨床療效。總之，對于瘢痕疙瘩手術后何時放射治療、放射治療總劑量及分次劑量的選擇，目前仍無統一標準，其臨床應用亦存在個體差異，尚需進一步研究。

4.瘢痕疙瘩的激光治療

目前臨床上治療瘢痕疙瘩應用較多的激光，包括585nm和595nm脈沖染料激光、剝脫性點陣激光（CO2點陣激光、Er：YAG點陣激光）、非剝脫性點陣激光（1540nm鉺玻璃激光等）以及強脈沖光，其中脈沖染料激光現被多數研究認為是治療瘢痕疙瘩的金標準。

波長585nm及595nm的染料激光可選擇性作用于氧合血紅蛋白，破壞靶組織中的血管，減少瘢痕組織營養供給，促進瘢痕組織降解。有關于激光和強脈沖光治療病理性瘢痕的Meta分析認為595nm脈沖染料激光療效更佳，但Nouri等的研究認為在改變紅斑及硬度方面585nm脈沖染料激光是優于595nm脈沖染料激光的，目前關于這二者的臨床選擇應用還需進一步的研究。

Yang等對26位經脈沖染料激光治療的瘢痕疙瘩患者取活組織檢查，PCR結果表明組織中CTGF（connective tissue growth factor）的表達較空白對照組下降80.77%，IHC顯示CTGF陽性細胞亦下降80.77%，Vancouver scarscale（Vss）評分在脈沖染料激光治療后平均下降20.85%。

此外，Cassuto等對37名Fitzpatrick皮膚類型的瘢痕疙瘩患者行LBO laser（532 nm）聯合硅酮敷料治療，結果患者的VSS評分由術前的12.6下降到3.3，取得了滿意的效果。李燕等對67例局灶性瘢痕疙瘩患者使用復方倍他米松聯合Q開關ND：YAG 532nm激光治療，臨床治愈率為25.37%，好轉率為62.69%，總有效率達88.06%，其在改善外觀及減輕患者痛苦方面有較好效果。彭立紅等將30例瘢痕疙瘩患者隨機分為兩組，實驗組行平陽霉素注射后立即行采用點陣CO2激光治療（Superficial+deep模式），術后創面外用濕潤燒傷膏，對照組僅行注射治療，1月后重復一次，實驗組總有效率為100%，對照組總有效率73%，差異顯著，證明了點陣CO2激光在瘢痕疙瘩治療中的有效性。

總之，目前臨床上普遍認為激光治療瘢痕疙瘩，是改善瘢痕疙瘩外觀的優先選擇，但其價格較為昂貴，臨床選擇時應結合患者意愿。

5.瘢痕疙瘩的冷凍療法

冷凍治療，目前多采用的液氮冷凍療法，通過快速降溫引起細胞內外冰晶形成，繼而細胞脫水皺縮、胞內電解質濃度異常、脂蛋白復合物變性，進而導致理化反應障礙，最終導致細胞死亡而壞死脫落，同時因為冷凍后病變水腫、變軟，細胞間隙增大，瘢痕實質密度減小，可使瘢痕內局部注射藥物更容易和顯效；此外，冷凍后患者局部麻木，痛覺減退，減輕了注射藥物時的疼痛及不適感，使瘢痕疙瘩患者更易于接受瘢痕內藥物注射和配合醫生治療。如李崢等在47例患者中，試驗組局部應用液氮槍噴患處2～3次，10～15min后進行皮損內2.5%5-氟尿嘧啶+曲安奈德注射，對照組則只行5氟尿嘧啶+曲安奈德注射治療，2～4個療程后復診，試驗組有效率95.83%，明顯高于對照組的65.22%。Van Leeuwen MC等對27名瘢痕疙瘩患者使用名為CryoShape的一次性液氮冷凍設備行病灶內冷凍療法，使用POSAS（Patient and Observer Scar Assessment Scale）及瘢痕的顏色、彈性、體積和患者膚質對結果進行評估，瘢痕體積縮小63%，POSAS評分較術前有明顯提高。研究還發現氬氣冷凍設備較液氮冷凍設備在組織內能達到更低的終末溫度（氬氣冷凍-36.4℃，液氮冷凍-8.1℃）和更快的冷凍速率（氬氣冷凍-14.7℃/min，液氮冷凍-5℃/min），但二者均有明顯的色素減退副作用。目前，有學者開展了瘢痕組織內刺入冷凍，取得了較好效果，優于瘢痕組織表面冷凍。可見，冷凍療法在臨床運用上有一定的價值，仍需權衡其療效與副作用的利弊，在廣泛投入臨床使用之前需要探索和改進的方面還很多。

6.瘢痕疙瘩的電穿孔療法

由于傳統方法手術治療瘢痕疙瘩復發率較高，且術后的皮膚形態改變明顯，因此，一些學者探討了對瘢痕疙瘩治療的新方法。如Manca等對20名難治性瘢痕疙瘩患者行電穿孔療法聯合博來霉素瘢痕內注射，結果94%的患者瘢痕體積減少50%以上，治療后的創面瘙癢、紅疹、疼痛等副作用也顯著減少。呂操等采用多功能電離子聯合復方肝素鈉尿囊素凝膠綜合治療耳廓瘢痕疙瘩，使用的電離子手術治療機電壓12～15V，方法是先用金屬觸頭在瘢痕疙瘩底部與正常皮膚交界處進行多點燒灼，間斷離斷瘢痕疙瘩根部和正常皮膚組織，然后減小功率燒灼瘢痕疙瘩基底部使其凝固化，與周圍正常組織齊平，術后1周始每天在創面涂抹復方肝素鈉尿囊素凝膠3次，根據創面瘢痕情況，至少堅持用藥3個月，也取得了良好的治療效果。

7.瘢痕疙瘩的中醫中藥療法

中藥在我國使用歷史悠久，雖說大部分用藥的具體機制不詳，但確實有一定效果。目前，除單獨中醫治療外，有研究表明中西醫結合療法可取得較僅用西醫療法更好的效果。如胥嘉發現在平陽霉素聯合曲安奈德局部注射治療的基礎上聯合復元活血湯加減即中西醫聯合治療瘢痕疙瘩，總有效率明顯高于對照組，瘢痕積分明顯少于對照組。

總之，目前瘢痕疙瘩的治療手段較多，但各有利弊，尚無一項完全滿意的療法，在臨床中瘢痕疙瘩治療需要結合患者個體情況權衡各種療法做到個性化多種方法綜合治療，最新的治療策略是瘢痕防治動態綜合療法。為較好的解決這一難題，目前認為，對于瘢痕疙瘩形成機制的深入研究是根本解決這一難題的關鍵，如探索相關致病基因位點的定位和生物分子記號的表達，為易感人群的早期預防提供思路，也為瘢痕疙瘩的基因治療奠定基礎。基礎研究的成果為治療方法的選擇可提供理論支持，因此應進一步加強對瘢痕疙瘩發病機制的研究，以期促進這個難題的解決。