玫瑰痤瘡發病機制和治療的最新進展

杜丹　楊笛　郝丹　蔣獻

[摘要]玫瑰痤瘡的發病機制復雜，主要與血管舒縮功能障礙、神經血管調節功能異常以及皮膚天然免疫防御功能與屏障功能損害等相關。目前治療上主要針對其炎癥性病理生理過程以及皮膚屏障功能的修復。常用的治療方法包括外用甲硝唑、壬二酸、伊維菌素、a-腎上腺素能受體激動劑、鈣調磷酸酶抑制劑，口服四環素、維甲酸、B-腎上腺素能受體阻滯劑以及聯合激光、手術等。本文將綜述其發病機制及治療方面的最新進展，為玫瑰痤瘡的診治提供一定參考。

[關鍵詞]玫瑰痤瘡；發病機制；研究進展；神經血管調節異常；四環素；a-腎上腺素能受體激動劑；B-腎上腺素能受體阻滯劑；伊維菌素

[中圖分類號]R758.73 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）06-0112-04

玫瑰痤瘡（acne rosacea），又稱酒糟鼻，是一種常見的、累及面部皮膚血管及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現主要是面中部的一過性或持久性紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰、水腫伴面部干燥脫屑、灼熱刺痛、腫脹及緊繃等不適。歐美國家很常見，發病率為1%～20%，瑞典報道的發病率為10%，英國的發病率為1.65/1000，女性占61.5%，其中80%的玫瑰痤瘡患者年齡在30歲以上。國內尚缺乏發病率的報道。

1.致病機制

目前，玫瑰痤瘡確切的致病機制尚不清楚，主要與面部血管舒縮功能障礙、神經血管調節功能異常以及皮膚天然免疫防御功能與屏障功能損害等有關。近年來的研究表明，存在易感基因或神經血管調節受體相關基因突變的個體，在紫外線、冷熱、酒精、辛辣食物、蠕形螨感染、腸道內幽門螺桿菌繁殖以及濫用激素等因素作用下，一方面通過各種信號通路使皮膚抗菌肽異常活化，炎癥細胞因子釋放，活性氧生成，導致皮膚天然免疫防御功能和屏障功能受損，出現炎癥性紅斑、丘疹及膿皰；另一方面作用于皮膚的神經末梢，刺激瞬時受體電位釋放神經肽，直接或間接參與皮膚免疫防御反應，導致血管舒縮功能紊亂，出現神經血管的高反應性，臨床表現為陣發性潮紅、持久性紅斑及毛細血管擴張。

近期，研究的熱點為抗菌肽（antimicrobial peptide，AMPs），它在玫瑰痤瘡患者皮損中大量存在。Cathelicidins AMP（cAMP）屬于人類表皮抗菌肽家族成員，而LL-37是CAMP主要的水解產物，具有非常強的前炎癥作用。刺激性因素可能通過Toll樣受體（TLR）2途徑、維生素D通路及內質網應激途徑，使絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5（KLK-5）表達增加，KLK-5可以促進LL-37釋放，介導前炎癥反應和促進血管新生，血管內皮生長因子（VEGF）和內皮一氧化氮（eNO）增加分別導致血管形成增加和血管擴張出現，表現為面部紅斑及毛細血管擴張。

在玫瑰痤瘡神經血管調節機制的研究中，備受關注的是近期發現的陽離子通道，如瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）。辣椒素受體（TRP vanilloid receptorl，TRPVl）屬于瞬時受體電位家族，它在外界刺激性因素作用下被激活，釋放P物質和降鈣素基因相關肽等重要神經炎性和疼痛介質，這些介質一方面產生神經源性免疫反應，導致炎癥因子、趨化因子的釋放；另一方面可導致神經血管調節異常，血管舒縮功能紊亂，引起血管重塑、血管擴張，滲透性增加。

2.臨床表現

2002年，美國國家玫瑰痤瘡協會專家委員會（NRSEC）提出，將玫瑰痤瘡分為四種類型，即紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型。紅斑毛細血管擴張型是最常見的類型，主要表現為面中部紅斑伴血管擴張，皮膚刺痛、燒灼等不適。丘疹膿皰型主要表現為面中部的炎癥性紅斑、丘疹和膿皰。鼻贅型常見于男性，特點是皮脂分泌增加及纖維化增生，好發于鼻尖，也可累及下頜、前額等部位。眼型表現為眼瞼及結膜紅腫伴畏光、流淚、眼異物感及視力下降，還可累及鞏膜和角膜，常合并其他類型玫瑰痤瘡。

3.治療

3.1一般皮膚護理：玫瑰痤瘡患者皮膚角質層的屏障功能破壞，角質形成細胞產生一系列炎癥因子（IFN-a、IL-1、IL-16），干擾皮膚自我修復，使皮膚敏感性增加。玫瑰痤瘡患者皮膚高度敏感，對一般的面部洗護用品產生不耐受。因此，加強面部保濕，修復皮膚屏障功能在玫瑰痤瘡患者治療中顯得尤為重要。慢性光損傷在玫瑰痤瘡致病機制中所起的作用尚存爭議，但過多紫外線暴露可以激發皮膚產生炎癥反應，影響皮膚抗氧化修復。因此，進行適當合理的光損傷防護是非常重要的。

3.2外用制劑：目前，美國FDA（Food and Drug Administration）批準，用于治療玫瑰痤瘡炎癥性皮損的外用制劑包括：0.75%甲硝唑凝膠、霜劑和洗劑，1%甲硝唑凝膠和霜劑，15%壬二酸凝膠。Coda等采用15%壬二酸凝膠治療60例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者后發現，壬二酸可能通過抑制CAMP及KLK-5的表達發揮抗炎作用。伊維菌素是阿維菌素的衍生物，主要用于治療寄生蟲感染，包括蠕蟲、螨蟲及虱子。玫瑰痤瘡可能與面部蠕形螨感染有關，研究證明伊維菌素在玫瑰痤瘡的治療中發揮了抗炎、抗寄生蟲的雙重作用。Zuuren等對106項隨機對照臨床試驗（RCTs）進行系統評價后得出結論：高質量的證據支持外用壬二酸、伊維菌素來治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，并且外用伊維菌素的療效優于外用甲硝唑。以上研究的納入對象均是中重度的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，對于面部持續性的彌漫性紅斑及血管擴張，通常是無效的。目前，未經美國FDA批準，但文獻中報道有效的外用制劑還包括：鈣調磷酸酶抑制劑、大環內酯類抗生素、維甲酸、過氧苯甲酰凝膠、二氯苯醚菊酯等。

近幾年出現了一些新型外用制劑，包括：a-腎上腺素能受體激動劑、氨基己酸及色甘酸鈉。研究發現，a-腎上腺素能受體激動劑通過特異性地與血管管壁上的平滑肌a-受體結合，阻斷交感神經對外周血管的擴血管作用，從而收縮血管。用于治療玫瑰痤瘡的a-腎上腺素能受體激動劑主要包括溴莫尼定、羥甲唑啉及賽洛唑啉，目前研究較多的是溴莫尼定。Fowler等發現，對面部彌漫性紅斑的玫瑰痤瘡患者每日外用0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠，用藥30分鐘后彌漫性紅斑開始減少，3h候后效果達峰值，紅斑減少到基線水平，并可維持6～8h。基于這些研究，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠成為美國FDA批準的唯一一個用于治療非炎癥性紅斑血管擴張型玫瑰痤瘡的外用制劑，但由于毛細血管管壁無平滑肌包繞，因此a-腎上腺素能受體激動劑不能收縮毛細血管。

氨基乙酸是KLK-5的抑制劑，臨床上主要用于治療纖溶亢進引起的出血。KLK-5可以促進LL-37釋放，介導前炎癥反應和促進血管生成。Two等通過體內實驗證實氨基己酸可以抑制角質形成細胞KLK5的活性，并觀察11例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者外用氨基己酸乳劑后的療效，證實氨基乙酸可以有效控制玫瑰痤瘡的炎癥反應。

Muto等研究發現，肥大細胞可以通過抗菌肽介導的炎癥反應，促進玫瑰痤瘡的發生發展。色甘酸鈉是一種肥大細胞穩定劑，它可以通過抑制肥大細胞釋放LL-36、基質金屬蛋白酶的活性（MMPs）以及炎癥性細胞因子來發揮治療作用。

3.3系統治療：目前關于玫瑰痤瘡的系統治療，國內外眾多臨床研究和案例報道都集中在四環素及其衍生物方面，如土霉素、多西環素、米諾環素。與外用的甲硝唑和壬二酸類似，四環素及其衍生物也主要用于治療炎癥性皮損。多西環素是唯一一個得到美國FDA批準用于治療玫瑰痤瘡的口服藥，至今應用于臨床己接近10年。Kanada等研究發現，多西環素除了具有抗菌作用外，還有其他生物學作用，如抑制MMPs從而減少KLK5的活化，使抗菌肽LL-37減少，下調前炎癥因子水平（TNF-a、IL-8、IL-10），還可抑制中性粒細胞的趨化作用，減少活性氧釋放，最終抑制炎癥反應。多西環素40mg/天是抗炎劑量，也有學者認為是亞抗菌劑量，盡管療程持續數月，但它發揮抗炎作用的同時不會使細菌產生耐藥性。文獻中報道有效的其他類型口服藥還包括：維甲酸、大環內酯類抗生素、B腎上腺素能受體阻滯劑、甲硝唑等。其中，卡維地洛是近期研究的熱點，它是非選擇性B受體阻滯劑，通過抑制血管周圍平滑肌上B-腎上腺素能受體而起到收縮血管的作用，同時還具有強大的抗氧化應激及抗炎作用，此外還能適當減慢心率、緩解患者的緊張情緒，主要適用于難治性的陣發性潮紅和持久性紅斑的玫瑰痤瘡患者。卡維地洛（3.125～6.25mg，每天2～3次）治療3周，對于難治性的面部毛細血管擴張型玫瑰痤瘡癥狀可明顯改善。

3.4物理治療：面部彌漫性紅斑及毛細血管擴張是玫瑰痤瘡常見的臨床表現，但傳統的局部和系統用藥多數針對炎癥性紅斑、丘疹及膿皰，對紅斑毛細血管擴張無治療作用。a-腎上腺素能受體激動劑可以使擴張的小動脈收縮，從而減輕面部一過性或持久性紅斑，但對擴張的毛細血管無效，長期使用會使毛細血管擴張加重。目前，激光被廣泛用于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療，包括脈沖染料激光（pulse dye laser，PDL）、強脈沖光（intense pulsed light，IPL）、以及Dd：YAG激光。Tanghetti分別采用PDL（波長為595nm）及IPL進行半邊臉的對照實驗治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，經過1～2次治療，面部毛細血管擴張的改善率達50%～100%，是一種快速、有效且安全的治療方法。Park等使用肉毒素注射，Bryld應用光動力治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，獲得明顯效果，但局限于個案報道，還需要大樣本的臨床隨機對照研究。

鼻贅型玫瑰痤瘡常有鼻部或面部的增生肥大，造成損容性改變，給患者帶來巨大的心理壓力。Madan等回顧性分析了124例鼻贅型患者采用CO2激光治療的療效，其中118例患者獲得明顯改善，證實CO2激光是一種安全有效、易被患者接受的物理治療方法。此外，還可以聯合各種外科治療，如手術切除、皮膚微晶磨削、激光消融、電外科手術等。

對于眼型玫瑰痤瘡患者，需加強衛生并按壓局部以促進血液循環，眼睛干燥者可嘗試使用人工淚液。若病情較輕可外用激素聯合抗生素軟膏，或甲硝唑凝膠。瞼緣炎較重且合并紅斑的患者可口服抗生素。

4.結語

基于本綜述，筆者為玫瑰痤瘡的診療提出新思路。當面對玫瑰痤瘡患者時，首先，判斷患者皮損類型，是否是單純性的面中部紅斑，是否合并炎性丘疹、膿皰，是否伴鼻贅或眼部不適，是否合并面部毛細血管擴張。其次，對患者的病情進行嚴重程度評估，推薦按美國國家玫瑰痤瘡協會與專家委員會推薦的分級標準進行分級。治療方案的選擇應基于病情嚴重程度，并且結合每一位患者的個體情況和具體需求。輕、中度玫瑰痤瘡的治療，應著重于屏障修復、控制炎癥、還原面部美觀，避免外界刺激性因素，加強皮膚屏障功能的修復，藥物治療方面可單獨使用或聯合應用甲硝唑、壬二酸等外用制劑，也可局部外用聯合系統口服四環素類藥物；對于中、重度的玫瑰痤瘡，在上述治療基礎上，還需聯合激光、手術等，避免病情加劇，最大程度的控制炎癥及修復外觀。局部外用甲硝唑或壬二酸聯合口服四環素為基礎治療方案，面部紅斑伴毛細血管擴張可借助激光來改善，鼻贅型需借助外科手術來達到美化的效果，眼型主要是對癥治療，必要時請眼科醫生協助診治。因此，對于玫瑰痤瘡的治療，應準確評估病情，個體化用藥，適時聯合激光以及手術治療，積極采取多學科合作的方式，以期獲得最佳治療效果。