O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚的合成

黃家艷, 黎淑寧, 廖雯菲, 鄧勝平, 程克光

(廣西師范大學 化學與藥學學院 國家重點實驗室培育基地——廣西藥用資源化學與藥物分子工程重點實驗室， 廣西 桂林　541004)

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·研究簡報·

O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚的合成

黃家艷, 黎淑寧, 廖雯菲, 鄧勝平*, 程克光*

(廣西師范大學 化學與藥學學院 國家重點實驗室培育基地——廣西藥用資源化學與藥物分子工程重點實驗室， 廣西 桂林541004)

以對氨基苯酚(1)為原料，經氨基的羥乙基化、酚羥基的芐基保護、氯代、脫保護制得N,N-二 (2-氯乙基) -對氨基苯酚(5)；在碳酸銫作用下，5與溴丙炔經O-烷基化反應合成了新化合物——O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚，其結構經1H NMR，13C NMR和MS表征。

對氨基苯酚;O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚; 溴丙炔； 合成

氮芥類藥物是最早使用的抗腫瘤藥之一，屬生物烷化劑，作用靶點是DNA。N,N-二(2-氯乙基) 胺基是抗腫瘤活性的功能基[1-3]。氮芥是一種無結構專一性的抗腫瘤基團，無論是游離，還是與各種載體相連，都具有抗腫瘤作用。腫瘤組織中有許多低氧細胞，而正常組織中的細胞是相對富氧的，如果藥物只在低氧環境中有細胞毒性，這種藥物對腫瘤細胞就具有一定的選擇性。N,N-二(2-氯乙基)-對氨基苯酚(5)在低氧環境下有較好的細胞毒性，氧提供的電子使氮芥的氮原子電子云密度增大，提高了氮芥的烷化作用[4]。目前，5作為藥效基團已被廣泛研究[4-6]。

經Cu(I)催化的端基炔和端基疊氮的Huisgen1,3-偶極環加成反應(CuAAC)可以很好地提高

Scheme 1

點擊化學[7-8]反應速率并高選擇性地得到立體專一的1,4-取代三唑衍生物[9-11]。CuAAC反應還具有對氧氣、水不敏感，副產物少，原料不受共存功能基團的影響等優點。因此，CuAAC點擊化學反應已廣泛地應用于生物化學、藥物化學、高分子化學、組合化學和材料化學等領域[12-17]。O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚(6)將5的酚羥基炔丙基化，可經點擊化學的CuAAC反應與各種疊氮類載體反應而制備對腫瘤細胞具有選擇性的抗腫瘤化合物。

本文以對氨基苯酚(1)為原料，經氨基的羥乙基化、酚羥基的芐基保護、氯代、脫保護基得N,N-二 (2-氯乙基)-對氨基苯酚5；在碳酸銫作用下，5與溴丙炔經O-烷基化反應合成了新化合物6(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和MS表征。

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

AVANCE/AV 300 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑， TMS為內標)；Esquire HCT型離子阱質譜儀；Bruker HCT型電噴霧質譜儀。

2～5按文獻方法[18]合成；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1.2合成

(1) 6的合成

在帶有CaCl2干燥管的反應瓶中加入5 0.600 g(2.6 mmol)和無水DMF 6 mL，攪拌使其溶解；依次加入Cs2CO32.120 g(6.4 mmol)和溴丙炔 0.4 mL(5.1 mmol)，于室溫反應21 h。加水50 mL稀釋，用CH2Cl2(3×30 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)]=20 ∶1]純化得黃色油狀液體6 0.575 g，收率82%；1H NMRδ: 6.93(d,J=9.1 Hz, 2H, ArH), 6.67(d,J=9.1 Hz, 2H, ArH), 4.62(d,J=2.4 Hz, 2H, OCH2), 3.69～3.56(m, 8H, CH2), 2.51(t,J=2.4 Hz, 1H, CH)；13C NMRδ: 150.2, 141.3, 116.6, 114.0, 78.9, 75.3, 56.6, 54.1, 40.6； HR-APCI-MSm/z: Calcd for C13H16NOCl2{[M+Cl]+}272.060 9, found 272.060 9。

在合成6的過程中，起初以K2CO3為堿，于室溫反應，但并未得到6。經改變堿、溶劑、反應溫度以及溴丙炔的當量比，探索了該反應的實驗條件，結果見表1。由表1可見，以碳酸鉀為堿，DMF為溶劑，室溫不反應，90 ℃時，收率僅23%。后更換堿為氫氧化鈉或溶劑為丙酮，均未見反應發生。最后以碳酸銫為堿時，室溫即可發生反應。

表1　合成6的反應條件優化

由表1可見，以Cs2CO3(2.5 eq.)為堿，DMF為溶劑，于室溫反應21 h，收率較高(82%)。

3　結論

合成了一種新化合物O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚(6)。6中因含有炔丙基和氮芥官能團，可用于經點擊化學的CuAAC反應與各種疊氮類載體反應制備對腫瘤細胞具有選擇性的抗腫瘤化合物。

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Synthesis ofO-propargyl-N,N-bis(2-chloroethyl)-4-aminophenol

HUANG Jia-yan,LI Shu-ning,LIAO Wen-fei,DENG Sheng-ping*,CHENG Ke-guang*

(State Key Laboratory Cultivation Base for the Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources,School of Chemistry and Pharmacy， Guangxi Normal University, Guilin 541004, China)

N,N-bis(2-chloroethyl)-4-aminophenol(5)was prepared by hydroxyethylation, benzyl protection, chlorination and deprotection, using 4-aminophenol as the raw material. The new compound,O-propargyl-N,N-bis(2-chloroethyl)-4-aminophenol， was synthesized byO-alkylation of 5 with propargyl bromide in the presence of cesium carbonate. The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and MS.

4-aminophenol;O-propargyl-N,N-bis(2-chloroethyl)-4-aminophenol; propargyl bromide； synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15277

2015-07-27;

2016-03-31

廣西自然科學基金資助項目(2013GXNSFBA019184); 藥用資源化學與藥物分子工程教育部重點實驗室資助課題 (CMEMR2012-B03, CMEMR2013-A01， CMEMR2013-C02)

黃家艷(1988-)，女，漢族，廣西欽州人，碩士研究生，主要從事有機合成研究。 E-mail: huangjiayan1990@126.com

通信聯系人：鄧勝平，高級工程師，E-mail: dengandping@sina.com； 程克光，碩士生導師，Tel. 0773-2120958，E-mail: kgcheng2008@gmail.com

O625.6； O621.3

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