泰地唑胺的合成工藝改進

曹玉婷， 劉騫峰,*， 馮光軍

(1. 西安建筑科技大學 理學院，陜西 西安　710000； 2. 西安瑞聯新材料股份有限公司，陜西 西安　710000)

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·制藥技術·

泰地唑胺的合成工藝改進

曹玉婷1， 劉騫峰1,2*， 馮光軍2

(1. 西安建筑科技大學 理學院，陜西 西安710000； 2. 西安瑞聯新材料股份有限公司，陜西 西安710000)

以4-溴-3-氟苯胺為原料，用氯甲酸芐酯保護氨基后，采用一鍋兩步法制得關鍵中間體——N-芐氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺(6)； 6在二異丙基氨基鋰作用下與(R)-丁酸縮水甘油酯經環合反應合成了泰地唑胺，總收率53.2%，含量98.5%，其結構經1H NMR和LC-MS確證。

4-溴-3-氟苯胺； 泰地唑胺； 一鍋法； 藥物合成； 工藝改進

磷酸泰地唑胺是美國卡比斯特制藥公司開發的一種噁唑烷酮類抗生素。該藥進入人體后,可在磷酸酶作用下轉化為具有生物活性的泰地唑胺【1，化學名為(5R)-3-{4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基}-5-羥甲基噁唑烷-2-酮】。1通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成，對治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林及耐萬古霉素金葡菌)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭氏陽性菌引起的成人急性細菌性皮膚和皮膚組織感染[1-2]有較好效果。與第一代噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺相比，1不僅減少了耐藥菌的出現，還具有增強藥效和縮短治療持續時間的雙重優勢。此外，在抗菌活性、安全性及耐受性等方面也得到了明顯改善[3-4]。

1的合成方法主要有：Weon等[5]以間氟苯胺為原料，用氯甲酸芐酯(Cbz-Cl)保護氨基，在丁基鋰作用下與R-丁酸縮水甘油酯(7)環合生成(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，對芳環進行選擇性碘代，與六丁基二錫作用制得有機錫化合物，再與2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-溴吡啶(5)經Stille偶聯合成1。該方法需用三氟乙酸銀鹽和六丁基二錫，環境污染嚴重，路線長，后處理麻煩，不適于工業化生產。Costello等[6]以4-溴-3-氟苯胺為原料，經Cbz-Cl保護氨基，再與硼酸三異丙酯在丁基鋰作用下生成4-(芐氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸，經Suzuki偶聯，最終分子內成酯環合。該方法中硼化反應步驟收率低且純化難，最終成環反應使用六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)，有原料剩余，增加了后處理的復雜性和成本。

Scheme 1

本文在文獻[6-10]方法基礎上，對1的合成工藝進行改進。以4-溴-3-氟苯胺(2)為原料，經Cbz-Cl保護氨基制得中間體N-芐氧羰基-4-溴-3-氟苯胺(3)； 3與雙聯硼酸頻那醇酯[(Bpin)2]經Miyaura硼化反應原位制得硼酸酯中間體(4)； 4，直接與5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶(5)進行Suzuki偶聯制得關鍵中間體——N-芐氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺(6)；在二異丙基胺基鋰(LDA)作用下， 6與7直接環合合成了1，其結構經1H NMR和LC-MS確證。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Varian INOVA-400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Shimadzu LC-2020型液相色譜質譜聯用儀；Bruker DSC-600型示差掃描熱分析儀；Shimadzu LC-15C型液相色譜儀。

2和1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]，西安瑞聯新材料股份有限公司；Cbz-Cl，湖北鑫鳴泰化學有限公司；聯硼酸頻那醇酯，沈陽聯化試劑廠； 5，成都美域高化工有限公司；二{(二叔丁基)-[(4-(N,N-二甲基胺基)苯基]膦}二氯化鈀[(A-taPhos)2PdCl2]，湖北鑫源順醫藥化工有限公司；7，西安順達化學試劑儀器公司;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2合成方法

(1) 3的合成

冰浴冷卻下，在三頸瓶中依次加入2 105.0 g(553 mmol)，碳酸氫鈉69.7 g(830 mmol)和THF 1 L，攪拌下滴加Cbz-Cl 113.3 g(664 mmol)，滴加過程中控制溫度不高于8 ℃，滴畢，反應30 min；撤去冰浴，于室溫反應至終點(2<1%，LC跟蹤)。加入水1 L，攪拌1 h，靜置，分液，水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機相和萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至1/4體積時，加入正庚烷850 mL(析出白色固體)，過濾，濾餅用正庚烷淋洗，自然干燥得白色針狀固體3 163.6 g，收率91.2%，含量99.2%(HPLC，下同)，m.p.107.4 ℃；1H NMR(CDCl3)δ: 7.432～7.345(m, 7H), 6.943～6.921(dd,J=1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.788(s, 1H), 5.191(s, 2H)。

(2) 6的合成

氬氣保護下，在三頸瓶中加入3 100.0 g(310 mmol)， DMF 1.5 L, (Bpin)286.5 g(341 mmol)，醋酸鉀60.7 g(619 mmol)和4 mol%Pd(dppf)Cl29.0 g，攪拌下于80 ℃反應2.5 h(3<1%， LC跟蹤)；依次加入5 81.8 g(341 mmol)，碳酸鉀85.6 g(619 mmol)，1 mol%二{(二叔丁基)-[4-(N,N-二甲基胺基)苯基]膦}二氯化鈀2.1 g和H2O 300 mL，反應2 h(4<1%, LC跟蹤)。冷卻至室溫，攪拌下將反應液倒入冰水(2 L)中，析出黃色固體，過濾，濾餅加入乙酸乙酯800 mL，回流(80 ℃)至完全溶解；冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥得白色晶體6 122.3 g，收率70.2%，含量99.5%， m.p.172.5 ℃;1H NMRδ: 10.247(s, 1H), 8.914(s, 1H), 8.231～8.157(m, 2H), 7.679～7.635(t,J=8.8 Hz, 1H), 7.601～7.563(dd,J=1.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 7.476～7.367(m, 6H), 5.201(s, 2H), 4.480(s, 3H)。

(3) 1的合成

氮氣保護下，在反應瓶中依次加入6 20.0 g(49 mmol)和THF 400 mL，攪拌下置乙醇/液氮浴中冷卻至-55 ℃，于<-50 ℃滴加LDA 74 mmol，滴畢，于室溫反應3 h。冰浴冷卻至-10 ℃，于<0 ℃滴加7 7.3 g(51 mmol)，滴畢，反應30 min。撤去冰浴，于室溫反應過夜(6<1%，LC跟蹤)。加入甲醇鈉0.7 g(13 mmol)，反應1 h。快速滴加20%氯化銨溶液500 mL，滴畢，反應30 min。減壓濃縮除去THF，殘余物過濾，濾餅自然干燥得淡黃色固體，加至甲醇/水(V/V=4/1)540 mL中，于80 ℃攪拌2 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲醇淋洗，干燥得白色固體1 15.2 g，收率83.1%，含量98.5%， m.p. 202.6 ℃,1H NMRδ: 8.948(s, 1H), 8.254～8.217(m, 2H), 7.786～7.701(m, 2H), 7.550～7.523(dd,J=2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 5.292～5.264(t,J=5.6 Hz, 1H), 4.790～4.752(m, 1H), 4.485(s, 3H), 4.187～4.141(t,J=9.2 Hz, 1H), 3.929～3.891(m, 1H), 3.739～3.686(m, 1H), 3.617～3.571(m, 1H); LC-MSm/z: 371{[M+H]+}。

合成6時，先通過Miyaura硼化反應原位制得硼酸酯中間體4(含量89.96%)，無需處理，直接與5進行下步偶聯反應。兩步總收率70.2%，較文獻[5-6]方法(48.8%[6])有所提高，且反應條件更溫和，操作更方便。

在“一鍋法”合成中，第一步硼化反應的質量及雜質含量對整體反應影響很大，結果見表1。因此，我們從溶劑、溫度以及堿三個方面對該步反應進行考察，首先考察不同堿對反應的影響(No.1～3)，當以醋酸鈉為堿時，4含量59.3%，但反應時間延長導致3的自偶聯產物(8， Chart 1)含量增加；以碳酸氫鈉為堿時，產生大量8(74.62%)。其原因在于堿性過強，很容易與4反應，生成具有較強供電性的四價有機硼中間體，從而與(Bpin)2競爭3，生成3的自偶聯副產物。最終選擇KOAc為堿。

考察溶劑對4的影響。實驗表明：溶劑的極性對反應影響也較大，以二氧六環和DMSO為溶劑時，4含量相當，分別為73.24%和74.60%，但DMSO由于極性過大有較多副產物生成。當以DMF為溶劑時，4的含量最高(87.19%)，且8含量最低。因此DMF為較優溶劑。當降低溫度時，反應變慢，反應時間延長，8含量增加。因此最佳反應溫度為80 ℃。

Chart 1表1　Miyaura反應條件優化*Table 1　Condition screening for the Miyaura reaction

No.堿溶劑溫度/℃時間/h含量/%a481NaOAcDMF801259.3914.912KOAcDMF80389.962.983NaHCO3DMF80810.8074.624KOAcDioxane80873.245.015KOAcDMSO80374.6014.396KOAcDMF70680.1911.17KOAcDMF90287.192.60

*3 310 mmol,其余反應條件同1.2(2);aHPLC。

關于Suzuki偶聯反應，由于其具有適用范圍廣、選擇性好、反應條件溫和、副產物少且操作簡單等優點，一直是C—C偶聯最有效的方法之一。其中DMF溶劑已被證明既適用于Miyaura硼化反應，又適用于Suzuki偶聯反應。因此，只需在偶聯階段加入強堿K2CO3以促進反應，再加入(A-taPhos)2PdCl2作為催化劑，于80 ℃下繼續反應，無需進行任何純化操作。反應結束后，經過濾、重結晶，即可獲得收率70.2%，純度為99.0%的6。

在1的合成中，文獻[6]方法采用LiHMDS試劑，在DMPU存在下，6與7環合生成1。但在實際合成中發現，6轉化率低，嘗試用正丁基鋰及LDA代替LiHMDS。考察了溫度對6轉化率及目標產物收率的影響，總收率53.2%(以2計)，高于文獻值(38.5%[5]和6.5%[6])。

表2　有機鋰試劑對反應的影響*

*6 49 mmol, 其余反應條件同1.2(3)。

表2為有機鋰試劑對反應的影響。由表2可見，有機鋰試劑堿性強弱對反應有很大的影響。當使用LiHMDS時，6轉化率較差，可能由于堿性偏小，使酰胺失去氫的能力較弱。當使用正丁基鋰和LDA時，6轉化較完全，但前者產率較低，推測由于堿性過強導致一些副反應的發生。綜合比較使用LDA產率更高，產品質量也更好。該步反應在較低溫(-50 ℃)時比較高溫度(-30 ℃)時進行順利，收率和產品質量均有所提高。通過降低溫度可以達到抑制副反應，減少雜質，降低純化難度。在最優條件(6 49 mmol，LDA為有機鋰，于-50 ℃)反應下，1收率83.1%,純度98.5%。

采用“一鍋法”，在鈀催化劑作用下原位生成芳基硼酸酯，不經分離純化操作，直接與芳鹵進行Suzuki偶聯合成中間體6； 6與(R)-丁酸縮水甘油酯(7)直接環合得到泰地唑胺(1)。在最優條件(6 49 mmol，LDA為有機鋰，于-50 ℃)下，1收率83.1%,純度98.5%。該反應條件溫和，反應時間短，收率高，后處理簡單。具有較高的實用性和參考價值。

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Process Improvement on the Synthesis of Tedizolid

CAO Yu-ting1, LIU Qian-feng1,2, Feng Guang-jun2

(1. Faculty of Science, Xi’an University of Architecture and Technology, Xi’an 710000, China;2. Xi’an Manareco New Materials Co.,Ltd., Xi’an 710000, China)

A process improvement of tedizolid synthesis was reported. The key intermediate, benzyl{4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridine-5-yl]-3-fluorophenyl}carbamate(6), was prepared by protection of amino, then a “one-pot” process, using 4-bromo-3-fluoroaniline as starting material. Tedizolid in total yield of 53.2% and purity of 98.5% was synthesized by cyclization reaction of 6 with (R)-glycicyl butanoate, using lithium diisopropyl-amide as organic lithium reagent. The structure was confirmed by1H NMR and LC-MS.

4-bromo-3-fluoroaniline; tedizolid; one-pot method; drug synthesis; process improvement

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16014

2016-01-07

曹玉婷(1988-)，女，漢族，江蘇南京人，碩士研究生，主要從事醫藥和醫藥中間體的合成研究。E-mail: 228311654@qq.com

通信聯系人：劉騫峰，高級工程師， Tel. 029-68669086， E-mail: liu.qianfeng@xarlm.com

O621.3； R914.5

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