不對稱Biginelli反應的研究進展

郭永彪， 高振華， 鐘　輝， 何小偉， 孟祥燕， 鄒傳品

(北京藥物化學研究所，北京　102205)

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·綜合評述·

不對稱Biginelli反應的研究進展

郭永彪， 高振華， 鐘輝， 何小偉， 孟祥燕， 鄒傳品*

(北京藥物化學研究所，北京102205)

綜述了金屬配合物、有機小分子(手性磷酸、手性硫脲)、金屬Lewis酸與有機小分子共催化及納米材料催化不對稱Biginelli反應的研究進展。詳述了反應機理，分析了催化劑、底物及反應條件對產物收率和對映選擇性的影響。參考文獻52篇。

Biginelli反應； 不對稱反應； 3,4-二氫嘧啶-2(1H)酮； 綜述

1893年，意大利化學家Pietro Biginelli首次報道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在乙醇中經濃鹽酸催化回流18 h縮合制得3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs, Scheme 1)[1]，后來人們將這一經典的化學反應稱為Biginelli反應。

此后，該反應一直被忽視，僅有Folker等[2]在1933年報道了系列該反應的應用研究。直到1962年，Hurst等[3]發現Nitractin具有抗沙眼病毒活性，該反應才日漸受到關注。隨后研究發現DHPMs及其衍生物可作為鈣離子通道調節劑[4-6]、降壓藥[7]、有絲分裂驅動蛋白Eg5抑制劑[8-9]，α1a 受體拮抗劑[10]，黑色素聚集激素(MCH1-R)拮抗劑[11-12]以及HIV-gpl20與T細胞表面CD4蛋白結合抑制劑[13-18](Chart 1)。因此，作為合成DHPMs最直接有效的方法，Biginelli反應受到了前所未有的重視。研究發現DHPMs的分子結構中4-位手性中心的絕對構型與其生物活性有著密切聯系，單一的對映體往往表現出不同甚至相反的藥理活性。如：鈉離子通道阻斷劑R-SQ32926體外測試其降壓活性是其對映體的400多倍[7]；有絲分裂驅動蛋白Eg5抑制劑S-Monastrol的藥效是R-Monastrol的15倍[8]；(S)-L-771688作為α1a 受體拮抗劑，可用于良性前列腺增生的治療，其藥效同樣強于其對映體[10]。因此，如何快速有效的構建光學純的DHPMs及其衍生物具有非常重要的研究價值。

盡管光學純二氫嘧啶酮及衍生物(DHPMs)可以通過化學動力學拆分[19]、酶動力學拆分[20-21]或手性底物誘導的非對映合成[22]獲得，但這三種方法均需額外的反應步驟及原料損失。因此，利用不對稱催化的Biginelli反應無疑是最好的解決方法。但對其研究大多集中在發展高效的催化劑以促進DHPMs消旋體的合成上[23-26]，對其在不對稱催化領域的研究也是直到近年來才見諸報道。

關于外消旋Biginelli反應新的合成方法、新的催化劑設計、反應條件以及Biginelli反應產物生物活性研究方面的綜述已有一些報道[27-28]，本文不再贅述。本文綜述了金屬配合物、有機小分子、金屬Lewis與有機小分子共催化及納米催化不對稱Biginelli反應方面的研究進展。

1　金屬配合物催化不對稱Biginelli反應

金屬催化不對稱Biginelli反應是在手性金屬配合物催化劑作用下，直接從非手性底物獲得光學純DHPMs。手性金屬配合物無需提前制備，反應時催化量的手性配體(Chiral ligands, L)與金屬Lewis酸原位生成。2003年，Juaristi小組[29]利用手性酰胺配體L1與CeCl3形成的催化劑，首次實現了手性金屬配合物催化苯甲醛、尿素與乙酰乙酸乙酯發生不對稱Biginelli反應，獲得對映選擇性為24%的DHPMs(Scheme 2)。

Scheme 1

Chart 1

Scheme 2

2005年，Zhu等[30]使用手性配體L2a與Yb(OTf)3形成的手性鐿Lewis酸催化劑，首次制得高對映選擇性的DHPMs(Scheme 3)。Zhu等以苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯為原料，篩選了La(OTf)3, Sm(OTf)3和Yb(OTf)3三種Lewis酸，手性配體L2a和L2b。產物收率和ee值分別為87%和90%。進一步底物范圍拓展研究結果(表1)表明：(1)底物為脲或硫脲對產物收率和對映選擇性均無明顯影響； (2)含有不同電子效應取代基的芳香醛，在手性鐿Lewis酸催化劑催化下，收率73%～90%，對映選擇性87%～>99%； (3)底物為苯基丙烯醛和苯乙醛時，產物仍然具有較高收率(81%～82%)，但其對映選擇性下降至80%～82%。此外，作者分析手性鐿Lewis酸催化不對稱Biginelli反應可能的催化機理(Chart 2)，醛和脲生成酰基亞胺與手性鐿Lewis酸催化劑配位從而產生立體效應，使乙酰乙酸乙酯與酰基亞胺縮合時產生立體選擇性。

2013年，Bhagat 小組[31]以1-甘氨酰基-3-甲基咪唑鎓氯化銅為催化劑實現了高對映選擇性的不對稱Biginelli反應(Scheme 4)。該催化體系催化效率極高，僅需0.01mol%催化劑即可在無溶劑、室溫條件下12 h完成反應，催化劑可重復使用6次，產物仍能保持很高的收率(92%)和對映選擇性(92%)。以含有不同取代基的芳醛為原料均可高收率(80%～96%)、高對映選擇性(ee90%～98%)地獲得光學純DHPMs，芳醛上不同取代基對反應沒有明顯影響。

該催化體系具有無溶劑、催化效率極高等優點，但作者未將該催化體系應用于烯基醛、脂肪醛、硫脲以及其它取代β-酮酯研究中，需進一步開展底物范圍拓展研究。

Scheme 3

Chart 2表1　手性鐿Lewis酸催化不對稱Biginelli反應Table 1　Asymmetric Biginelli reaction catalyzed by The chiral amine and Yb(OTf)3 complex

No.ArXYiled/%ee/%Config.1PhO8790R2PhS8199R33-(NO2)-PhO9099R43-(NO2)-PhS8887R53-F-PhO8097R62-Cl-PhS7398R72-Cl-PhO7889R84-Br-PhO8295R93-(OH)-PhO8191R103-(OH)-PhS8099R112-(OH)-PhO8698R12PhCH=CHO8180R13PhCH2O8282R

Scheme 4

2　有機小分子催化Biginelli反應

在金屬絡合物催化蓬勃發展的同時，不含金屬的有機小分子催化的研究也取得了很大的進步，已經成為化學領域繼金屬催化劑之后研究的另一熱點。與傳統的有機金屬配合物催化劑相比, 有機小分子催化劑具有不含過渡金屬、容易制備、價格低廉、在空氣中穩定、操作條件簡便、反應條件溫和、對環境友好、可以循環使用等優點。此外，一類雙功能有機小分子催化劑除具有上述優點外，還因為結構中同時具有路易斯酸和路易斯堿活化中心，可同時對親核試劑和親電試劑進行活化，從而進一步提高催化活性及選擇性。

2.1手性磷酸催化不對稱Biginelli反應

磷酸衍生物與其它Brφnsted酸有機催化劑不同，它酸性較強，通過調節聯二萘上3,3′-位不同取代基可以改變分子在催化過程中的對映選擇性。手性磷酸類化合物本身具有雙功能催化劑的特點，通過與底物形成氨鍵或向底物轉移質子從而活化底物，因此它能催化許多金屬絡合物催化劑和其他有機催化劑所不能催化的反應，手性磷酸對底物結構的依賴性更小，適用范圍更廣。

2006年，Gong等[32]首次報道了手性磷酸催化不對稱Biginelli反應。基于Kappe小組[33]通過核磁確認的Biginelli反應機理，作者提出了手性磷酸催化不對稱Biginelli反應機理如(Scheme 5)所示：手性磷酸催化醛和脲反應生成手性N-酰基亞胺磷酸離子對，然后與β-酮酯發生不對稱加成反應，經手性中間體，最終得到手性DHPMs。通過篩選兩類七種手性磷酸，發現八氫聯萘酚手性磷酸比聯萘酚手性磷酸催化使所得Biginelli產物ee值更高，在此基礎上優化反應條件，使產物收率和ee值分別高達94%和85%(Scheme 6)。進一步底物拓展研究發現：(1)含有不同電子效應取代基的芳香醛，在手性磷酸PA5催化下，均可實現高對映選擇性(88%～97%)；(2)底物為苯基丙烯醛和環己烷甲醛時，產物仍然具有較高的對映選擇性(ee值分別為88%和92%)，但其收率分別下降至44%和40%； (3)帶有不同取代基的β-酮酯ee值均>90%。2009年，Gong等[34]進一步篩選手性磷酸催化劑，發現3,3′位帶有更大取代基的R-3,3′-二(三苯基硅基)聯萘酚膦酸酯(PA8)具有更高的反應活性和對映選擇性，但所得產物均為S構型，而PA5催化所得產物均為R構型。當底物為環己烷甲醛時，與PA5相比，產物對映選擇性由92%略有下降為90%，收率由40%升至54%；但當底物為苯基丙烯醛時，產物收率未變，但對映選擇性由88%降至30%。隨后作者進一步將反應底物β-酮酯拓展至環己酮、雜(氧、硫、氮)環己酮、環庚酮、環辛酮以及開環脂肪酮，以手性磷酸PA8為催化劑，均可實現高對映選擇性(ee90%～99%)(Scheme 7)。為了更好地解釋手性磷酸催化不對稱Biginelli反應機理，作者還通過密度函數理論計算解釋了手性磷酸的對映面選擇性。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

此外，作者通過PA8催化，以84%收率和91%ee值獲得了S-L-771688手性中間體，進一步通過官能團轉化實現S-L-771688合成(Scheme 8)。

2008年，Schaus小組[35]用手性磷酸催化不對稱Biginelli反應實現了黑色素聚集激素拮抗劑SNAP-7941的手性合成(Scheme 9)。研究結果(表2)表明：當β-酮酯為甲氧基乙酰乙酸甲酯時，DHPM的收率和ee值分別為27%和29%，作者認為可能是甲氧基的存在破壞了手性磷酸與β-酮酯間的氫鍵作用；反應濃度對收率和ee值無影響；而脲、β-酮酯和醛三組分之間配比對產物DHPMs的收率和ee值均有很大影響。

表2　手性BINOL衍生磷酸催化不對稱Biginelli反應

2012年，Wang小組[36]合成七種以1,1′-螺二氫茚-7,7′-二酚(SPINOL)為骨架的手性磷酸基于手性螺環磷酸。研究了手性螺環磷酸催化不對稱Biginelli反應。作者通過催化劑篩選，反應條件優化，最終在以5 mol%的(S)-6,6′-二-1-二萘基螺環磷酸為催化劑、二甲苯為溶劑、50 ℃反應的最優條件下，以高達98%的產率和99%的ee值合成了一系列光學活性的DHPMs，但當以環己烷甲醛為底物時，產物收率僅為40%，ee值為84%(Scheme 10)。

此外，作者將該催化體系用于兩種藥物(S)-L-771688和(S)-SQ 32926的手性中間體的合成(Scheme 11)，研究過程中發現以脲為原料，及時將催化劑SPA7用量增值10 mol%，產物DHPMs的收率和ee值分別為58%和72%；而以硫脲為原料時，產物DHPMs的收率和ee值分別為94%和95%，需進一步官能團轉化得到(S)-L-771688和(S)-SQ 32926的手性中間體，兩步總收率為76%，ee95%。

2014年，Zhang小組[37]將四種手性雙膦酰亞胺應用于不對稱Biginelli反應研究。通過催化劑篩選和反應條件優化，以芳香醛為底物，高收率(83%～97%)和高對映選擇性(90%～96%)地實現了DHPMs的不對稱合成(Scheme 12)。該文最大亮點是該催化體系將反應時間縮短至12 h，催化活性較文獻報道[32,34-36]顯著提高。

2008年，Feng小組[38]首次報道了反式-4-羥基脯氨酸衍生的仲胺與非手性Brφnsted酸共催化不對稱Biginelli反應。該催化體系催化活性高，催化劑量僅為5 mol%，且芳香醛，雜芳香醛以及稠環醛均適用，得到相應的DHPMs具有中等到良好的收率(34%～73%)及良好的對映選擇性(70%～98%)(Scheme 13)。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

作者對該反應不對稱催化機理推測如下：手性二級胺與乙酰乙酸酯脫水形成烯胺，在進攻被Brφnsted酸活化的酰基亞胺時，由于烯胺上手性基團位阻的控制使其親核加成具有對映選擇性，并最終得到具有光學活性的DHPMs。

2009年，Wang小組[39]合成了一系列四氮唑二級胺衍生物，通過篩選催化劑及優化反應條件，最終實現了芳基醛、(硫)脲和β-酮酯三組分不對稱Biginelli反應，所得相應的DHPMs收率和ee值分別為63%～88%和68%～81%(Scheme 14)。盡管對映選擇性沒有Feng小組[38]報道的效果好，但該反應無需添加其他催化助劑，操作簡單，并有進一步優化的可能。此外，作者還提出了該催化劑的催化機理為：烯醇正面進攻亞胺，從而得到以R構型為主的產物。

2009年，Sohn等[40]設計合成了一系列脯氨酸酯鹽用于催化不對稱Biginelli反應(Scheme 15)。篩選了不同取代基脯氨酸酯及鹽酸鹽和手性磷酸PA1鹽，均可較高收率得到DHPMs，但ee值最高才42%。盡管對映選擇性不高，但該方法為進一步研究不對稱Biginelli反應提供了新的思路。

2010年，Zhao小組[41]在Feng，Wang和Lee等研究的基礎上，將一系列手性伯胺用于催化不對稱Biginelli反應(Scheme 16)。通過胺的篩選以及優化反應條件，確認以20 mol%金雞納生物堿衍生物QN-a為手性伯胺，20 mol%鹽酸為共催化劑，THF為溶劑，0 ℃反應6 d，可實現DHPMs的不對稱合成。底物拓展研究發現，當底物為芳基醛或脂肪醛正己醛時，產物均具有中等到優良的收率(43%～81%)及對映選擇性(51%～78%)，當醛的間對位含有強吸電子基團硝基時，產物收率明顯降低至21%和14%，但對映選擇性與其它芳醛類似。

基于Feng小組[38]的報道，Moorthy小組[42]設計合成了16種脯氨酸酯類手性二級胺催化劑，通過篩選最終確定含有砜和具有大空間位阻的2,4,6-三苯基苯為取代基的手性二級胺為最優催化劑，并且研究中發現體系中添加不同Brφnsted酸及反應助劑鹽均對產物收率及ee值有較大影響，最終確定最優Brφnsted酸和反應助劑鹽分別為全氟丁酸和三苯基甲胺三氟乙酸鹽(Scheme 17)。作者進一步將底物范圍拓展至芳香醛，雜芳香醛，脂肪醛(環己烷甲醛和3-甲基丁醛)，在此催化體系下均可中等收率(44%～68%)和高對映選擇性(94%～99%)的實現DHPMs的合成，尤其是實現脂肪醛不對稱Biginelli反應是本文最大亮點。此外，作者還通過二級胺催化不對稱Biginelli反應過渡態解釋了對映選擇性問題。

在Feng小組[38]報道的基礎上，Jiang小組[43]合成了一系列基于杯[4]芳烴的超分子有機催化劑并應用于不對稱Biginelli反應。通過篩選催化劑及優化反應條件，最終實現了不同取代基芳基醛、尿素和乙酰乙酸乙酯的三組分不對稱Biginelli反應，所得相應的DHPMs收率均較低(26%～48%)，對映選擇性與取代基位置有很大關系，當不含取代基或取代基在苯環3-位時，DHPMs具有較高的ee值(69%～98%)，而取代基在苯環4位時，ee值(20%～67%)明顯降低(Scheme 18)。

Scheme 16

Scheme 17

Scheme 18

作者提出了與Feng小組[38]類似反應機理不同的是通過核磁共振氫譜確認了杯[4]芳烴可與哌啶三氟乙酸鹽相互作用，認為除手性二級胺與乙酰乙酸酯脫水形成烯胺，及手性羥基與脲羰基之間的氫鍵作用外，被杯[4]芳烴固定的哌啶三氟乙酸鹽仍可與乙酰乙酸乙酯通過氫鍵相互作用，從而進一步提高了烯胺進攻亞胺時空間位阻的影響，實現不對稱Biginelli反應。

2012年，Wang小組[44]將一系列手性二胺衍生的伯胺催化劑應用于不對稱Biginelli反應，發現手性環己二胺(CA-1)對映選擇性最佳。通過進一步優化反應條件最終確定鹽酸為最佳Brφnsted 酸。最后，在10 mol%催化劑CA-1和10 mol%鹽酸的存在下，以42%～91%的產率和76%～>99%ee實現了乙酰乙酸乙酯、脲和含有不同取代基的苯甲醛(4-硝基苯甲醛除外)的不對稱Biginelli反應。當底物為4-硝基苯甲醛時，收率(5%)和對映選擇性(7%)均極低(Scheme 19)。

2.2手性硫脲催化不對稱Biginelli反應

手性硫脲催化劑是一類高效的有機小分子雙功能催化劑。自1998年Jacobsen小組[45]首次報道了其催化不對稱Strecker反應以來，已被成功用于不對稱Strecker， Mannich， Henry， Biginelli及Michael加成。

Chen小組[46]基于葡萄糖和手性環已二胺，制備了手性硫脲催化劑BPAT，并將其應用于不對稱Biginelli反應(Scheme 20)。當底物為芳香醛時，產物有較好的收率(72%～93%)和對映選擇性(67%～>99%)；底物為脂肪醛正丁醛時，產物收率和ee值分別為51%和15%。作者提出了可能的反應機理：手性乙二胺的NH2與乙酰乙酸酯脫水形成烯胺，硫脲兩個二級胺分別與羰基和亞胺氮形成氫鍵，然后烯胺進攻亞胺時，由于空間位阻的影響，背面進攻更有利，所以主要得到S-DHPMs。該小組通過進一步研究首次實現了水相手性硫脲有機小分子催化不對稱Biginelli反應[47]。反應中以芳香醛為底物時，可以以較高的收率和良好的對映選擇性合成具有光學活性的DHPMs。

2012年，Bolm小組[48]設計合成了系列手性亞砜基硫脲并應用于Biginelli反應(Scheme 21)。通過篩選催化劑發現僅有(S)-SF-2和(S)-SF-3催化Biginelli反應具有一定對映選擇性，但不對稱催化效果均很差，其中(S)-SF-2催化效果略好于(S)-SF-3。條件優化后反應濃度降為0.025 mol·L-1時，DHPMs收率和ee分別提高至92%和44%。

Scheme 19

Scheme 20

3　金屬Lewis酸與有機小分子共催化不對稱Biginelli反應

近年來，金屬Lewis酸與有機小分子共催化已經成為催化研究領域的新方向，因為共催化可以催化一些單獨使用金屬Lewis酸或有機小分子不能催化的反應，因此該研究領域日益受到重視。

2010年，Xu小組[49]報道了金屬Lewis酸與有機小分子共催化的Biginelli反應(Scheme 22)。作者首先以金雞納生物堿QN-1為有機小分子篩選了12種金屬Lewis酸，發現NbCl5不對稱催化效果最好，然后進一步篩選了另外四種金雞納生物堿QN2-5，并對反應條件進行優化，最終以76%的收率和69%ee值實現了DHPMs的不對稱合成，并且說明了QN-1中的NH2在反應中起到決定性作用。底物拓展研究進一步說明含有不同取代基的芳基醛均適用于該催化體系。作者還提出了金屬Lewis酸與有機小分子共催化Biginelli反應機理：手性NH2與乙酰乙酸酯脫水形成烯胺，并于NbCl5通過氫鍵形成配合物，然后進攻酰基亞胺，由于烯胺上手性基團位阻的控制使其親核加成具有對映選擇性，并最終得到具有光學活性的DHPMs。

4　納米材料在不對稱Biginelli反應中的應用

納米材料具有高的比表面積和表面能，有很高的催化活性。以納米材料為催化劑通常可以降低反應溫度，減少副反應的生成，從而提高反應選擇性。因此，納米材料作為新型催化劑逐漸成為研究熱點。

Scheme 21

Scheme 22

金屬催化、有機小分子催化及金屬Lewis與有機小分子共催化不對稱Biginelli反應已取得了很大的進展，但均存在反應速率慢的缺陷。將納米催化劑引入不對稱Biginelli反應，為提高此反應速率提供了新的方向。

2010年，Krivtsov小組[50]通過懸浮氣相冷凝法制備了具有獨特核-殼結構的碳包覆鎳或銅納米材料，并首次將其用于Biginelli反應，發現在L-脯氨酸催化Biginelli反應體系中加入C-Ni納米粉可將反應對映選擇性提高到18%。此后，該小組還將納米氧化劑二氧化硅-氧化鋯復合干凝膠用于不對稱Biginelli反應來制備光學純的DHPMs[51]，發現不同鋯源對對映選擇性影響較大，其中以氧氯化鋯為原料制備的二氧化硅-氧化鋯復合干凝膠催化效果最好，產物收率和ee值分別為82%和52%。

最近，該小組又將手性納米應用于不對稱Biginelli反應[52]。首先將手性有機小分子與納米TiO2-SiO2通過共價鍵結合形成手性納米(Scheme 23)，通過元素分析發現僅形成10%～20%的手性納米分子。進一步將僅有10%～20%的手性納米分子用于不對稱Biginelli反應，發現手性納米分子催化Biginelli反應具有較低的收率(15%～20%)和較低的對映選擇性(8%～22%)，這是由于改性納米中僅有10%～20%的手性納米分子；單獨使用手性有機小分子或有機小分子和納米TiO2/SiO2混合物催化Biginelli反應(Scheme 24)，產物沒有任何對映選擇性。這說明了手性有機小分子只有與納米TiO2-SiO2通過共價鍵結合形成手性納米才能起到對映選擇性的作用。

盡管將納米材料應用于不對稱催化Biginelli反應還有很多問題，如對映選擇性差，收率低，底物拓展研究未開展等，但為尋找新催化劑應用于不對稱Biginelli反應提供了有益嘗試，且納米材料催化具有后處理簡單，催化劑可重復使用等優點，所以納米材料不對稱催化Biginelli反應具研究價值。

Scheme 23

Scheme 24

5　結論

過去的十幾年里不對稱Biginelli反應逐漸成為研究熱點，并取得了很大的進展。金屬配合物催化，有機小分子催化，金屬有機小分子共催化以及納米材料催化均可應用于不對稱Biginelli反應，但這些方法在底物適用范圍、收率以及手性控制方面仍然存在一定的不足，并且有時還需要一定量的催化助劑來提高反應的催化效果。因此，需要進一步發展具有更高催化活性、對映選擇性和底物適用范圍更廣的催化劑應用于不對稱Biginelli反應。

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Research Progress on Asymmetric Biginelli Reaction

GUO Yong-biao,GAO Zhen-hua,ZHONG Hui,HE Xiao-wei,MENG Xiang-yan,ZOU Chuan-pin*

(Beijing Institute of Pharmaceutical Chemistry, Beijing 102205, China)

The advances in catalytic asymmetric Biginelli reaction, including advances in metal catalysis, organocatalysis, metal Lewis and organocatalytic co-catalysis and nano-catalysis are comprehensively reviewed with 52 references. The reaction mechanism was described in detail, and the effects of catalysts, substrates and reaction conditions on the yield and enantioselectivity of the product were discussed in detail.

Biginelli reaction； asymmetric organic; 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one； review

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16044

2016-02-18

國民核生化災害防護國家重點實驗室開放性課題

郭永彪(1984-)，男，漢族，河北石家莊人，博士研究生，主要從事天然產物的全合成研究。 E-mail: van87120@126.com

通信聯系人：鄒傳品，研究員， Tel. 010-66759184, E-mail: zou404@gmail.com

O626； O621.3

A