4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉的合成

謝曉陽, 蔡遠鴻, 王曉琴*, 黃世亮, 黃志紓

(1. 廣東醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 東莞　523808； 2. 中山大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州　510006)

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·制藥技術(shù)·

謝曉陽1, 蔡遠鴻1, 王曉琴1*, 黃世亮2, 黃志紓2

(1. 廣東醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 東莞523808； 2. 中山大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州510006)

以鄰氨基苯甲酰胺為原料，經(jīng)酰化、環(huán)合和氯代反應(yīng)合成了4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉，總收率49.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS確證。

鄰氨基苯甲酰胺; 喹唑啉； 合成

喹唑啉類化合物有多種生物活性，如抗癌、殺菌、殺蟲、抗炎、止痛、鎮(zhèn)靜、降壓、抗糖尿病及抗病毒等[1-10]，在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。其合成方法成為藥物研究的熱點方向[11-15]。4-氯-2-(2-硝基苯基)喹唑啉(1)是合成該類化合物的關(guān)鍵中間體之一，對其合成研究有重要意義。

目前合成1的路線有兩條：路線一[11]以2-硝基苯乙腈為原料，甲醇為溶劑，通入HCl生成苯甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽，與鄰氨基苯甲酸在甲醇中回流反應(yīng)6 h，環(huán)合制得2-(2-硝基苯基)-4-喹唑啉酮(4)；以POCl3為氯代試劑，N,N-二甲基苯胺為催化劑，4在苯中回流反應(yīng)合成1。路線二[12]以鄰氨基苯甲酰胺和2-硝基苯甲酸為原料，1-羥基苯并三唑(HOBt)和碳化二亞胺(EDCI)為縮合劑，經(jīng)酰化反應(yīng)制得N-(2-甲酰胺基苯基)-2-硝基苯甲酰胺(3)； 3在氫氧化鉀作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得4;以POCl3為氯代試劑，4在甲苯中回流反應(yīng)合成1。路線一需通入HCl，操作繁瑣，危險性大。路線二使用的縮合劑價格昂貴，成本較高。

為降低成本，簡化操作，本文在路線二的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化。以鄰氨基苯甲酰胺為原料，經(jīng)酰化、環(huán)合和氯代反應(yīng)合成1(Scheme 1)，總收率49.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS確證。該方法具有原料便宜，反應(yīng)條件溫和，危險性小，后處理簡單和收率較高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

SRS-OptiMelt型自動熔點儀；Bruker Avance III 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100 LC/DAD/MSD型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2合成

(1) 2-硝基苯甲酰氯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入鄰硝基苯甲酸2.0 g(12.0 mmol)和二氯亞砜15 mL，攪拌下回流反應(yīng)4 h。旋蒸除去二氯亞砜得黃色液體2，無需純化直接用于下一步反應(yīng)。

(2) 3的合成

在三頸瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺2.3 g(16.9 mmol)，二氯甲烷50 mL和三乙胺6.3 mL，攪拌下冷卻至0 ℃；緩慢滴加2，滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤，產(chǎn)生大量淡黃色固體)。抽濾，濾餅用乙醇(2×8 mL)洗滌，干燥后用乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體3，收率86%, m.p.210.2～212.5 ℃;1H NMRδ: 12.57(s, 1H), 8.53(d,J=8.2 Hz, 1H), 8.43(d,J=4.0 Hz, 1H), 8.13(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.95～7.78(m, 5H), 7.62(dd,J=11.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.29～7.22(m, 1H)。

(3) 4的合成

在單頸瓶中加入3 3.0 g(10.5 mmol)， 10%KOH的乙醇溶液30 mL， EtOH 30 mL，攪拌下回流反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，旋蒸除去乙醇，用稀鹽酸調(diào)至pH<3，析出白色固體，于5 ℃冷凍30 min；抽濾，濾餅用水洗滌得白色固體4，收率93%, m.p.216.8～218.1 ℃;1H NMRδ: 12.86(s, 1H), 8.27～8.16(m, 2H), 7.95～7.81(m, 4H), 7.67(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.62～7.56(m, 1H); ESI-MSm/z: 268.1{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在單頸瓶中加入4 3.0 g(11.2 mmol), POCl320 mL和DMF 5滴，攪拌下回流反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，倒入冰水(80 mL)中，析出固體，攪拌30 min；抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20 ∶1]純化得白色固體1，收率62%, m.p.185.1～186.9 ℃;1H NMRδ: 8.23～8.19(m, 2H), 7.96～7.83(m, 4H), 7.79(t,J=4.1 Hz, 1H), 7.62～7.58(m, 1H);13C NMRδ: 162.3, 161.2, 150.8, 150.4, 135.6, 135.4, 133.5, 130.1, 129.1, 128.9, 126.5, 124.7, 123.9, 122.8; ESI-MSm/z: 286.8{[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

(1) 3的合成

文獻[12]方法采用一步法合成3，但縮合劑HOBt和EDCI價格較昂貴，成本較高。我們先將鄰硝基苯甲酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)活性更強的酰氯，再與鄰氨基苯甲酰胺在三乙胺作用下反應(yīng)合成3，收率較高(86%)。該方法雖然增加了一步反應(yīng)，但第一步形成的酰氯無需純化，可直接投入下步反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，終產(chǎn)物直接重結(jié)晶即可制得3，無需過柱純化，后處理較簡單。更重要的是，避免了使用HOBt和EDCI，大大降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

(2) 4的合成

該步反應(yīng)在文獻[12]方法基礎(chǔ)上進行了優(yōu)化。考慮到pH對酮式-烯醇式互變的影響，在堿性條件下烯醇式的產(chǎn)物可能與KOH生成鉀鹽而有良好的水溶性。因此，將蒸去乙醇后的堿性溶液調(diào)至pH 1～3，析出大量固體，收率提高至93%。

(3) 1的合成

該步反應(yīng)是酚羥基的氯代反應(yīng)。由于苯酚的酚羥基可與苯環(huán)形成p—π共軛，離去能力較弱，因此一般需要采用強氯代試劑進行氯代。4的母核是喹唑啉環(huán)，芳雜環(huán)上有N存在，導(dǎo)致缺電子狀態(tài)，使氯代反應(yīng)變得容易進行。最終，采用POCl3為氯代試劑。文獻[12]方法用甲苯為溶劑，加入過量POCl3回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)液依次用等體積水,20%NaOH溶液(兩次),水,飽和食鹽水,1 mol·L-1鹽酸和水洗滌得淡紅色絮狀固體，用少量乙醇洗滌后經(jīng)硅膠柱層析純化。然而，我們發(fā)現(xiàn)用水和20%NaOH溶液洗滌的過程中會帶走部分產(chǎn)物，降低收率。此外，甲苯毒性較大，存在安全隱患。我們嘗試用POCl3既作氯代試劑，又作反應(yīng)溶劑，于120 ℃反應(yīng)6 h。反應(yīng)液直接倒入冰水中，析出淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱純化得1。該方法后處理較簡單，避免使用毒性較大的溶劑，危險性小，收率較高(62%)。

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Synthesis of 4-Chloro-2-(2-nitrophenyl)quinazoline

XIE Xiao-yang1,CAI Yuan-hong1,WANG Xiao-qin1*,HUANG Shi-liang2,HUANG Zhi-shu2

(1. School of Pharmacy, Guangdong Medical University, Dongguan 523808, China;2. School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)

4-Chloro-2-(2-nitrophenyl)quinazoline in overall yield of 49.6% was synthesized by acylation, cyclization and chlorination, using anthranilamide as material. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

anthranilamide; quinazoline; synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15285

2015-08-10;

2016-05-05

2012年度東莞市科技計劃項目(2012108102045); 2013年度東莞市社會科技發(fā)展項目(2013108101059); 湛江市科技計劃項目(2007C07003, 2010C3111011); 2013年度廣東醫(yī)學(xué)院面上項目(M2013017)

謝曉陽(1994-)，男，漢族，廣東湛江人，本科生，從事藥物及藥物中間體的合成研究。 E-mail：13650470904@163.com

通信聯(lián)系人：王曉琴，博士，講師， E-mail: wxq44@sohu.com

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