FeCl3催化吲哚烯丙醇Nazarov環化合成新型稠環吲哚

谷占收, 許興珠, 錢后俊, 馮　偉, 王治明

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州　213164)

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·快遞論文·

FeCl3催化吲哚烯丙醇Nazarov環化合成新型稠環吲哚

谷占收, 許興珠, 錢后俊, 馮偉, 王治明*

(常州大學 石油化工學院，江蘇 常州213164)

以吲哚-2-甲醛和取代苯乙酮為原料，經3步反應合成了10個吲哚烯丙基醇(5a～5j)；以FeCl3·6H2O為催化劑，二氯甲烷為溶劑， 5于40 ℃經分子內Nazarov環化反應，合成了10個新型稠環吲哚(6a～6j)，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。

吲哚-2-甲醛; 取代苯乙酮; 三氯化鐵催化; 吲哚烯丙醇; Nazarov環化; 稠環吲哚; 合成

吲哚類化合物是重要的苯并五元氮雜環化合物，普遍存在于天然產物和合成藥物中[1]。其中，含吲哚并五元碳環骨架的生物堿，如月橘烯堿[2]，蕈青霉素[3]，青霉震顫素[4]等，均有良好的生物活性。合成吲哚并五元環類化合物(A)的方法主要有以下兩種：(1)Olivier等[5]以對甲氧基苯肼和3-羧基環戊酮為原料，通過分子內縮合和σ-遷移重排，合成A。該方法的主要缺點是：反應底物適用范圍較窄，反應選擇性不高。(2)Stoltz等[6]以醋酸鈀為催化劑，以吲哚母核3-位被烯烴取代的吲哚化合物為底物，經一步法構建五元環，合成一系列A。該方法的主要缺點是：醋酸鈀價格昂貴，不利于工業化生產。因此，開發高效、溫和的方法合成A成為熱門研究課題[7-9]。

本文以吲哚-2-甲醛和取代苯乙酮(1a～1j)為原料，經3步反應合成了10個吲哚烯丙基醇(5a～5j)；以FeCl3·6H2O為催化劑，二氯甲烷為溶劑， 5于40 ℃經分子內Nazarov環化反應，合成了10個新型稠環吲哚(6a～6j, Scheme 1)，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點儀；Bruker ARX-300/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；6540 UHD Q-TOF LC/MS型高分辨質譜儀(MeOH為溶劑)。

所用試劑均為分析純，使用前未經純化。

1.2合成

(1) 5a～5j的合成(以5a為例)

在圓底燒瓶中加入吲哚-2-甲醛150 mg(1 mmol), 苯乙酮150 mg(1.2 mmol)和乙醇2.0 mL，冰浴冷卻下滴加15%NaOH溶液0.5 mL，滴畢，于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。用稀鹽酸調至pH 7，析出黃色固體，抽濾，濾餅真空干燥后用乙醇重結晶得黃色晶體2a。

在史萊克管中加入NaH 60 mg(1.5 mmol)，抽真空置換氮氣三次，加無水DMF 2 mL，于0 ℃滴加2a 250 mg(1 mmol)的DMF(1 mL)溶液，滴畢，攪拌下于室溫反應30 min。于0 ℃滴加TsCl 270 mg(1.4 mmol)的DMF(1 mL)溶液，滴畢，反應過夜。加水終止反應，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋干，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]純化得黃色固體3a。

在史萊克管中加入3a 200 mg(0.53 mmol)和THF 4 mL，冰浴冷卻下滴加1 mol·L-1C6H5MgBr(4a) 1.0 mL(1 mmol)，滴畢，于70 ℃反應至終點(TLC跟蹤)。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥30 min，抽濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑：A=20∶1)純化得白色固體吲哚烯丙基醇(5a)。

用類似的方法合成白色固體5b～5j。

(2) 6a～6j的合成(以6a為例)

在史萊克管中加入5a 48 mg(0.1 mmol)，FeCl3·6H2O 1.4 mg(5 μmol)和CH2Cl21 mL，攪拌下回流(40 ℃)反應至終點(TLC跟蹤)。加飽和食鹽水終止反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na2SO4干燥30 min，抽濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑: A=20 ∶1)純化得白色固體6a。

用類似的方法合成白色固體6b～6j。

6a: 收率92%, m.p.147.5～148.5 ℃;1H NMRδ: 8.06～8.04(d,J=4.9 Hz, 1H), 7.70～7.68(d,J=5.01 Hz, 2H), 7.25～7.23(d,J=5.2 Hz, 1H), 7.22～7.15(m, 15H), 7.05～7.04(d,J=3.3 Hz, 1H), 2.32(s, 3H);13C NMRδ: 150.1, 144.9, 144.2, 141.0, 139.6, 135.0, 134.4, 129.8, 128.5, 127.8, 126.9, 126.7, 124.1, 123.3, 122.4, 118.8, 114.9, 63.2, 21.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H24NO2S+{[M+H]+}462.152 2, found 462.152 0。

6b: 收率88%, m.p.129.2～129.6 ℃;1H NMRδ: 8.06～8.03(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.70～7.68(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25～7.02(m, 16H), 2.32(s, 3H), 2.27(s, 3H);13C NMRδ: 150.4, 145.0, 144.3, 141.4, 139.7, 138.0, 136.8, 135.2, 134.6, 129.9, 129.3, 128.6, 127.9, 127.7, 127.1, 126.8, 124.2, 123.4, 122.3, 119.0, 115.1, 63.1, 21.7, 21.1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C31H26NO2S+{[M+H]+}476.167 9, found 476.167 6。

6c: 收率84%, m.p.74.5～75.2 ℃;1H NMRδ: 8.06～8.03(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.27～7.01(m, 14H), 6.75～6.72(d,J=8.8 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 157.5, 149.3, 143.8, 143.1, 140.3, 138.6, 134.0, 133.6, 131.7, 128.7, 127.9, 127.4, 126.7, 125.8, 125.6, 123.0, 122.2, 121.0, 117.8, 113.9, 112.8, 61.5, 54.2, 20.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C31H26NO3S+{[M+H]+}492.162 8, found 492.162 5。

6d: 收率93%, m.p.169.3～170.2 ℃;1H NMRδ: 8.07～8.04(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.25～7.10(m, 13H), 7.02～7.01(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.91～6.85(m, 2H), 2.32(s, 3H);13C NMRδ: 161.8(d,JFC=244.29 Hz), 150.0, 144.9, 144.2, 140.8, 139.6, 136.7(d,JFC=3.2 Hz), 134.9, 134.3, 129.8, 129.4(d,JFC=7.5 Hz), 128.6, 127.8, 127.1, 126.7, 126.5, 124.1, 123.4, 122.5, 118.7, 115.3(d,JFC=21.1 Hz), 115.0, 62.5, 21.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H23NO2SF+{[M+H]+}480.142 8, found 480.142 6。

6e: 收率68%, m.p.125.7～126.9 ℃;1H NMRδ: 8.07～8.04(d,J=9.3 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.26～7.08(m, 15H), 7.01～6.99(d,J=5.5 Hz, 1H), 2.33(s, 3H);13C NMRδ: 149.7, 145.0, 144.2, 140.4, 139.9, 139.6, 134.9, 134.0, 132.7, 129.8, 129.1, 128.6, 127.8 , 127.2, 126.7, 126.4, 124.1, 123.5, 122.7, 118.6, 115.0, 62.6, 21.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H23NO2SCl+{[M+H]+}496.113 3, found 496.113 5。

6f: 收率78%, m.p.163.7～164.2 ℃;1H NMRδ: 8.07～8.04(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32～7.15(m, 13H), 7.05～6.99(m, 3H), 2.32(s, 3H);13C NMRδ: 149.6, 145.0, 144.2, 140.5, 140.3, 139.6, 134.8, 133.9, 131.6, 129.8, 129.5, 128.6, 127.8, 127.2, 126.7, 126.4, 124.1, 123.5, 122.7, 120.9, 118.7, 115.0, 62.7, 21.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H23NO2SBr+{[M+H]+}540.062 7, found 540.062 5。

6g: 收率73%, m.p.71.4～72.6 ℃;1H NMRδ: 8.01～7.98(d,J=9.3 Hz, 1H), 7.64～7.62(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.39～7.36(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.21～7.09(m, 13H), 6.96～6.94(d,J=5.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H);13C NMRδ: 149.4(q,JFC=273.3 Hz), 145.6, 145.1, 144.3, 140.0, 139.6, 134.9, 133.7, 129.8(q,JFC=32.3 Hz), 128.7, 128.0, 127.9, 127.3 , 126.7, 126.3, 125.4(q,JFC=3.7 Hz), 124.2, 123.6, 123.0, 118.6, 115.1, 63.0, 54.2, 21.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C31H23NO2SF3+{[M+H]+}530.139 6, found 530.139 3。

6h: 收率80%, m.p.176.5～177.2 ℃;1H NMRδ: 8.05～8.03(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.70～7.67(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.24～6.98(m, 15H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H);13C NMRδ: 150.4, 144.9, 144.1, 139.6, 138.1, 136.6, 135.1, 134.6, 129.8, 129.2, 127.7, 126.7, 124.0, 123.2, 122.0, 118.9, 114.9, 62.6, 21.5, 21.1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C32H28NO2S+{[M+H]+}490.183 5, found 490.183 3。

6i: 收率76%, m.p.62.6～63.5 ℃;1H NMRδ: 8.10～8.07(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.73～7.70(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.28～7.16(m, 10H), 7.09～7.07(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.76～6.74(d,J=5.5 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.70(s, 3H);13C NMRδ: 151.6, 144.9, 144.4, 140.7, 139.7, 135.3, 135.1, 129.9, 128.7, 126.8, 126.5, 126.4, 123.9, 123.2, 121.1, 118.7, 114.1, 53.8, 22.7, 21.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C25H22NO2S+{[M+H]+}400.136 6, found 400.136 2。

6j: 收率61%, m.p.78.4～79.2 ℃;1H NMRδ: 8.04～8.01(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.63～7.60(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.35～7.02(m, 11H), 6.64～6.62(d,J=6.7 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.17～2.11(m, 2H), 0.53～0.48(t,J=14.6 Hz, 3H);13C NMRδ: 148.5, 144.3, 143.7,139.4, 138.5, 133.9, 131.7, 128.7, 127.5, 126.2, 125.8, 125.7, 122.9, 122.0, 120.9, 118.2, 114.0, 53.4, 28.7, 20.5, 8.1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C26H24NO2S+{[M+H]+}414.152 2, found 414.151 9。

2　結果與討論

2.1反應條件優化

表1　6a合成條件的優化

為優化6的合成條件，以6a為例，考察了催化劑、溶劑、反應溫度和反應時間對6a收率的影響，結果見表1。由表1可見，No.1～No.7為溶劑對6a收率的影響，以CH2Cl2為溶劑時，反應最快(8 min)，收率最高(92%)。 No.3, No.8～No.13為催化劑對6a收率的影響，雖然以TsOH為催化劑(No.13)，反應速度最快(2 min)，但收率較低(20%)，以FeCl3·6H2O為催化劑，反應速度較快，收率較高(No.3, 92%)； No.3, No.14～No.16為反應溫度對6a收率的影響，反應溫度40 ℃時，收率最高(No.3, 92%)，溫度降低(No.14～No.16)，反應速度明顯減慢，6a收率降低，且有少量不明副產物生成。

綜上所述，合成6a的最佳反應條件為：CH2Cl2為溶劑，FeCl3·6H2O為催化劑，反應溫度40 ℃，反應時間8 min, 收率92%。

2.2底物拓展

在最優合成條件下進行底物拓展，結果見Scheme 1。由Scheme 1可見，當底物帶有吸電子基團或推電子基團時，產物收率均較高，該反應的底物適應性較強。

通過FeCl3·6H2O催化吲哚烯丙基醇分子內Nazarov環化反應，合成了一系列新型的稠環吲哚。該方法具有操作簡單，選擇性好，反應條件溫和，成本較低等優點。該方法對拓展Nazarov環化反應在有機合成中的應用，有一定借鑒意義。

[1]Lancianesi S, Palmieri A, Petrini M. Synthetic approaches to 3-(2-nitroalkyl) indoles and their use to access tryptamines and related bioactive compounds[J].Chem Rev,2014,114:7108-7149.

[2]高吉剛,周杰,曲祥金. 植物激素吲哚乙酸分子模板聚合物的分子識別特性[J].分析化學研究報告,2003,31:1173-1177.

[3]Tagami K, Liu C, Minami A,etal. Reconstitution of biosynthetic machinery for indole-diterpene paxilline in Aspergillus oryzae[J].J Am Chem Soc,2013,135(4):1260-1263.

[4]Wilson B J, Wilson C H, Hayes A W. Metabolism of ‘Propham’(isopropylN-phenylcarbamate) in the rat[J].Nature,1968,220:77-78.

[5]Lacoume B, Milcent G, Olivier A. Regioselectivity in the Fischer indole synthesis using 3-substituted cyclanones[J].Tetrahedron,1972,28:667-674.

[6]Ferreira E M, Stoltz B M. Catalytic C—H bond functionalization with palladium(II):Aerobic oxidative annulations of indoles[J].J Am Chem Soc,2003,125(32):9578-9579.

[7]Chu X Q, Zi Y, Lu X M,etal. Intramolecular Pd-catalyzed C—H functionalization:Construction of fused tetracyclic bis-indole alkaloid analogues[J]. Tetrahedron,2014,70:232-238.

[8]Dong J, Pan L, Xu X,etal.α-Trifluoromethyl-(indol-3-yl)methanols as trifluoromethylated C31,3-dipoles: [3+2] Cycloaddition for the synthesis of 1-(trifluoromethyl)-cyclopenta[b]indole alkaloids[J].Chem Commun,2014,50:14797-14800.

[9]Tan W, Li X, Gong Y X,etal. Highly diastereo- and enantioselective construction of a spiro[cyclopenta[b]indole-1,3′-oxindole] scaffold via catalytic asymmetric formal [3+2] cycloadditions[J].Chem Commun,2014,50:15901-15904.

Synthesis of Novel Polycyclic Indoles by FeCl3-Catalyzed Nazarov Cyclization of Indole Allylic Alcohols

GU Zhan-shou,XU Xing-zhu,QIAN Hou-jun,FENG Wei,WANG Zhi-ming*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Ten indole allylic alcohols(5a～5j) were obtained by a three-step reaction of indole-2-carboxaldehyde with substituted acetophenones. Ten novel polycyclic indoles(6a～6j)were synthesized by Nazarov cyclization of 5 at 40 ℃ , using dichloromethane as solvent and FeCl3·6H2O as catalyst. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-ESI-MS.

indole-2-carboxaldehyde; acetophenone; FeCl3-catalysis; indole allylic alcohol; Nazarov cyclization; polycyclic indole; synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15373

2015-11-05；

2016-04-05

國家自然科學基金資助項目(21372033)； 江蘇省高校自然科學研究重大項目(12KJA150002和14KJA150002)； 江蘇省青藍工程項目

谷占收(1987-)，男，漢族，河南濮陽人，碩士研究生，主要從事催化合成的研究。

通信聯系人：王治明，教授，碩士生導師， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

O626.13； O621.3

A