多巴胺失調綜合征

閆磊 劉衛國

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多巴胺失調綜合征

閆磊 劉衛國

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經系統變性疾病，平均發病年齡為60歲左右。最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺(DA)含量顯著性減少。臨床主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙及其他非運動癥狀。對于中晚期或伴有智能障礙的PD患者，可首選給予復方左旋多巴替代治療(Dopaminergic replacement therapy,DRT)[1]。DRT可以改善PD患者的運動癥狀，使其處于良好的情緒及運動狀態，并有一種欣快感。但長期使用多巴胺替代藥物治療的帕金森病患者中可誘發多巴胺失調綜合征(Dopamine dysregulation syndrome,DDS)[2]。該病首次由Giovannoni等在2000年描述為“享樂主義體內平衡失調綜合征”[3]，是一種與藥物濫用或成癮有關的神經精神障礙疾病。PD患者為了擺脫“關期”情緒低落及焦躁、苦惱狀態，不適當地過多服用多巴胺類藥物，從而對其產生渴望、成癮及依賴[4]。主要表現為患者會自行增加多巴胺能藥物的使用或向他們的醫生索要大劑量的該類藥物，或是沒有得到醫生的同意而自行增加藥物劑量，從而導致心理障礙，類似于長期濫用精神興奮劑導致的精神、行為障礙，最終影響社會職業功能[3]。

多巴胺失調綜合征的發病率目前仍不清楚。國外報道一般在帕金森病人群中的發病率約為4%[5]。國外對PD患者的藥物成癮問題非常關注，而國內卻很少有相關報道。其原因可能為(1)DDS的出現與左旋多巴等藥物劑量有關，相對于國外人群，國人對多巴胺制劑藥物的耐受性差、敏感性高，服藥劑量遠遠低于西方PD患者；(2)國內臨床醫生對DDS認識還不足，可能忽視了患者存在的相關癥狀。

1 危險因素與發病機制

國外的一項研究[5]顯示，具有如下臨床特征的PD患者較易發生DDS，即(1)年輕或早期發病的PD：PD發病年齡<45歲，早期暴露于多巴胺類藥物治療，較易發生DDS；(2)喜歡尋求刺激與沖動型性格：尋求刺激與沖動感覺的人格特質被認為易發生物質依賴，這種性格特征是DDS有意義的預測因素；(3)既往有個人或家族性嗜酒史或者是非法的藥物濫用史；(4)精神疾病史：研究顯示有抑郁癥狀的患者更易發生DDS；(5)大量使用起效迅速的多巴胺替代藥物[6]，如進入人體以后快速釋放的左旋多巴制劑，或者注射阿撲嗎啡。另外，還可能與病程、H-Y分期、UPDRS評分、男性及遺傳因素等有關。其中，帕金森的發病年齡及喜歡尋求刺激與沖動性格是PD患者中最有預測意義的危險因素[7]。目前DDS發病機制尚不明確，有學者認為該病可能與破壞人類獎賞系統以及學習記憶機制有關，也有學者認為與多巴胺不同受體的激活有關。

2 臨床特征與診斷標準

DDS通常表現為自行增加藥量，盡管造成了嚴重的異動癥[8]，甚至造成PD運動癥狀惡化但仍不停止對藥物的使用，進而形成惡性循環攝入更大劑量的多巴胺類藥物。另有研究表明，DDS與多巴胺受體激動劑撤藥綜合征(Dopamine Agonist Withdral Syndrome,DAWS)具有相關性[9]。

DDS的臨床特征與物質依賴障礙或物質成癮具有很多相似性，但并不完全符合物質成癮在DSM-IV(《精神疾病的診斷和統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-IV)的診斷標準[9]。現在的診斷標準對診斷物質依賴，特別是當患者長期服用該種藥物去治療慢性神經系統變性疾病很難做出準確的診斷。物質依賴是指長期濫用某種物質后產生一種心理上與軀體上的強烈而不能克制尋覓該種物質的狀態，從而體驗重復使用該物質的心理快感，同時避免戒斷的軀體不適。前者稱為心理依賴，后者稱為軀體依賴。過去物質依賴有一個同義語，叫做“藥物成癮”。藥物成癮具有以下特點：(1)為了能繼續使用這些藥物而不擇手段去獲取它；(2)用量不斷增加(產生耐藥性)；(3)可產生精神性的和軀體性的依賴(戒斷癥狀)，對個人、社會產生惡劣影響[6]。帕金森病患者需要服用多巴胺能類藥物去控制運動障礙，甚至在某種程度上可以表述為“自適應依賴”(Adaptive dependence)。這同樣見于在慢性疼痛患者長期服用阿片類物質來鎮痛的情況中，確定該患者是否對該物質有傳統意義上的“成癮”也存在困難。

賓夕法尼亞大學醫學院Weintraub等學者設計的QUIP多巴胺控制失調部分可用于DDS的初篩。帕金森病患者沖動控制障礙調查問卷(Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease,QUIP)對ICD的篩查具有重要意義[10]。其診斷靈敏度和特異度均超過80%，患者一般可于5 min內完成測驗(表1)。

表1 帕金森病患者沖動控制障礙問卷DDS部分

注：采取調查的方法可以參考ICD調查問卷部分。本調查表需患者本人及照料者(家屬)分別填寫。根據評分標準,有任何一人的任意一項問題回答“是”則視為QUIP 篩查陽性,進入下一個環節,由精神科醫生或運動障礙疾病專科醫生進一步了解病史,并確認有無沖動控制障礙及相關行為

目前國內外公認、簡化的DDS診斷標準是Giovannoni等[3]在2000年制定，該診斷標準為(1)對左旋多巴治療效果較好的PD患者；(2)需要過量的左旋多巴劑量；(3)病理性藥物使用：盡管“開”期伴隨異動癥，仍需增加DRT藥物劑量；不愿意減少藥物劑量；沒有出現痛苦的肌張力障礙；(4)社會職業功能損害：打斗、暴力行為、失去朋友、丟失工作、與家人關系變差；(5)與DRT相關的躁狂、雙相情感障礙等；(6)相關行為障礙持續至少6個月。

3 多巴胺失調綜合征的治療與管理

目前對于DDS的臨床治療與管理尚未取得實質性進展，各國的臨床醫師對于該病的治療與管理也處于一個探索階段。DDS治療過程有以下特點，首先患者難以意識到自己的異常行為表現及其與藥物治療的關系。另外，對于醫生如何長期調整藥物的治療過程，使患者沒有抵觸并能配合治療，也是一個棘手的問題。目前沒有針對治療DDS的特效藥物，迫切需要有一套綜合的治療與臨床管理策略。臨床中如遇到DDS患者，可從以下幾個方面著手進行治療。

3.1 識別異常行為表現以及提供社會心理支持 現在沒有公開的研究來評價心理干預對多巴胺失調綜合征的治療效果。社會心理治療包括應急管理、預防復發、家庭支持管理及一般行為治療(General cognitive behavior therapy,CBT),這些治療方法已經證明對藥物濫用者有一定的幫助。對于有嚴重DDS的患者，一方面神經病學與精神病學的專家合作對患者控制癥狀很有益處；另一方面應說服患者家庭成員去監督患者，通過外界壓力限制患者接觸財物、網絡等，避免病理性賭博以及網絡成癮等相關行為障礙的發生。國外有研究顯示，患者的家庭成員及其照顧者在改善患者DDS癥狀的過程中起著至關重要的作用[5]。讓患者參加一些組織活動。例如帕金森病患者俱樂部，成員之間可能更加容易互相幫助及監督。

3.2 調整治療藥物 首先應停止或減少多巴胺能藥物的使用[4]，特別是左旋多巴制劑如息寧、美多芭等。臨床治療研究發現PD患者由于多巴胺替代藥物治療所致的多巴胺失調綜合征的癥狀會隨著多巴胺替代藥物劑量的減少或停用而好轉甚至消失。雖然在強迫性服用藥物的患者中將多巴胺替代藥物減量或逐漸停用會減少異常行為，但患者卻遭受著撤藥綜合征的出現或帕金森病運動癥狀加重，因而在這類患者中往往難以減藥，需要家人、地方藥劑師以及臨床處方醫師的共同參與[11]，密切監督患者，這是一個長期的調藥過程，最終制定出一個合理的用藥方案。對于DDS的藥物治療仍主張“最小藥物劑量，最佳滿意效果”原則，即達到藥物治療既能控制PD癥狀又能避免異常行為的目的。

如果帕金森病患者因過量服用多巴胺藥物而導致的行為異常，那么早期出現異動癥(治療的12～24個月內)或習慣性重復行為就是發生DDS的紅色警報。服用左旋多巴水劑或皮下注射阿樸嗎啡很大可能會引起類似DDS的癥狀，所以應避免應用這種起效快、作用時間短的藥物[2]。值得注意的是，調整這類藥物的使用時會導致嚴重的運動波動、輕度躁狂、焦慮及抑郁的出現。若出現輕度躁狂發作，抗精神病藥物如喹硫平、阿立哌唑[12]等可以使用，但臨床效果有待觀察。如果以上兩種藥物治療無效，可使用氯氮平，但要注意定期檢測患者血常規，防止氯氮平導致的粒細胞缺乏癥的出現。若出現抑郁、焦慮癥狀，應考慮給予抗抑郁及抗焦慮藥物并聯合行為治療方法。根據對可卡因藥物成癮患者治療的經驗，謹慎使用三環類抗抑郁藥物，因該類藥物可能會增加藥物依賴復發的風險。一些臨床觀察發現西酞普蘭可能有一定的效果。若出現嚴重的抑郁癥狀，如出現自殺及攻擊行為，電抽搐治療也可考慮給予，但須謹慎。

另有文獻報道，丙戊酸鈉250～500 mg[13]睡前1次口服可以治療DDS，具體的治療機制并不明確。但這只是個案報道，需進一步的研究觀察。國外有個別病例報道，左旋多巴或卡比多巴制作的腸凝膠用于DDS治療可能有效，但需要密切觀察患者對該類藥物的反應，以達到最優劑量，否則可能會加重DDS或PD的運動癥狀[14]。

3.3 手術治療 除了以上探討的藥物治療外，下丘腦底核刺激術(Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus,STN-DBS)[15]或者內側蒼白球刺激術對多巴胺失調綜合征的治療仍有爭議。這兩種手術方式不僅都能顯著改善“關期”患者的運動癥狀，而且可以顯著減少所需多巴胺類藥物的每日劑量。DBS可能的手術作用機制尚不明確，其可能與術后患者對DRT藥物的需求量減少有關。對于發病年齡較早、有嚴重的運動波動癥狀伴有DDS患者適合手術治療。國外的一些臨床觀察發現，17例患有DDS的PD患者。都接受了雙側STN-DBS手術，術后發現有12例患者DDS癥狀明顯改善，但剩余的5例患者非但沒有任何改善反而加重了原有的癥狀，表現為加大服用多巴胺能類藥物來避免出現的焦慮、煩躁不安及其他非運動癥狀[7]。患者在大腦深部刺激術(DBS)后出現DDS，可能與患者在術后嘗試到電刺激帶來愉快的獎勵效應后在無人照料的情況下自行調整刺激頻率，從而導致DDS 的發生。也可能是患者大腦內的電池耗盡而無所知，從而自行服用大劑量的藥物。因此,術后專人照看對PD患者的治療很重要。很多PD 患者在其照顧者相繼離世后均出現不同程度的病情加重，甚至出現DDS，說明家庭護理對患者康復的重要性。總之，未來的研究應著重于發現一些預測指標，預測那些PD患者能受益于DBS手術，那些患者術后會加重原先癥狀。

目前對DDS缺乏有效的臨床治療方法，因此早期識別該病的危險因素并積極預防該病的發生顯得至關重要。為了評估PD患者有多大機率能發展為DDS，就要求臨床醫師熟知DDS可能的危險因素，如PD起步年齡、患者的性格特征及有無藥物濫用史等高危因素。在有這些高危因素的PD患者中就要求臨床醫師以最小有效劑量去控制患者的運動癥狀，避免大劑量使用DRT類藥物。雖然目前沒有好的方法來診治DDS，但是如果能通過刺激獎賞系統提高PD患者的欲望與動機，那么PD患者的自理能力及情緒也會得到很大改善。有文獻報道，對于部分畫家患有PD，并給予多巴胺能類藥物應用，在一些患者身上也發生了DDS，但同時他們的想象力與創作能力也得到了很大的提升[16]，這就給我們認識并研究DDS提供了另一種方法。

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(2016-04-11收稿)

210000 南京醫科大學附屬腦科醫院[閆磊 劉衛國(通信作者)]

R741

A

1007-0478(2016)06-0465-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.022