以腦梗死為首發癥狀的抗磷脂抗體綜合征1例報道并文獻回顧

劉超 吳海琴 王虎清 陳夢燚

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以腦梗死為首發癥狀的抗磷脂抗體綜合征1例報道并文獻回顧

劉超 吳海琴 王虎清 陳夢燚

目的 探討抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibodysyndrome, APS)合并腦梗死的病因、發病機制、診斷及治療。方法 對本例APS患者的臨床表現、神經影像學、實驗室檢查及治療等情況加以分析，并結合國內外相關的文獻對其病因、發病機制、診斷及治療進行探討。結果 APS的臨床表現主要為血栓形成，可發生在全身任何組織器官，其中動脈血栓以腦動脈血栓形成較多見。該患者以急性腦梗死起病，腦血管造影見大腦中動脈及后動脈血栓形成，結合2次抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody, ACA)(間隔9個月)陽性及既往3次流產史，符合APS的診斷標準。結論 腦梗死是APS 的常見表現,尤其對于年輕女性發生腦梗死且合并不明原因流產時應考慮該病的可能性，應及時行抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody, APL)檢測，確診后可給于抗凝、抗血小板聚集、激素等治療。

腦梗死 抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome, APS)是一組與抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody, APL)有關的以血栓形成、習慣性流產和(或)血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病。臨床中由于對其復雜多樣癥狀的認識不足易導致誤診和漏診。本研究現將本科收治的1例急性腦梗死起病診斷為APS的病例報道如下，并結合國內外相關文獻探討其病因、發病機制及其診斷治療。

1 臨床資料

患者，女性，29歲，以“頭痛、視物模糊5 d” 于2014年5月20日入院。患者2014年5月15日無明顯誘因出現頭痛，呈悶痛，以左枕、顳部為著，同時出現視物模糊，視野縮小，行頭顱CT檢查提示左側枕葉低密度病灶(圖1)，門診以“腦梗死”收入院。患病以來，精神不佳，食欲、夜休尚可，大小便正常。有高血壓病史10年，最高血壓160/100 mmHg，未服用降壓藥物；既往無明顯誘因連續3次流產，均在妊娠2月左右。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓148/100 mmHg。神志清楚，查體合作，心肺腹查體未見異常。神經系統查體：雙眼右側同向偏盲，余查體未見異常。入院后給予阿司匹林抗血小板聚集、營養神經、降壓等治療，同時積極完善腦血管病危險因素相關檢查。血沉：23 mm/h；風濕四項：抗鏈球菌溶血素O 342 IU/mL；自身抗體陰性；血常規、尿常規、大便常規、凝血、甲狀腺功能、血同型半胱氨酸、肝功能、腎功能、血脂、心肌酶、皮質醇、腎素、電解質及空腹血糖正常。頸部血管彩超提示雙側頸內動脈血流速度減低；TCD發泡試驗陰性；胸部、腎上腺CT及心臟超聲未見明顯異常；頭顱MRI+DWI提示左側顳頂枕葉、左右側基底節及左側額頂葉皮層下梗死(圖2)。腦、腎臟血管造影提示左側大腦中動脈M1段中部閉塞；左側大腦后動脈自P2段遠端閉塞；雙側腎動脈未見異常(圖3)。抗心磷脂抗體(ACA)：3.96 S/CO(參考值<1.00 S/CO)，結合臨床表現及3次流產史，考慮為APS，在抗血小板聚集治療同時加用強的松，經治療后患者癥狀明顯好轉。隨訪9月患者未再發頭痛、視物模糊，神經系統查體未見異常，復查ACA仍為陽性，APS診斷明確。復查頭顱CT提示左側顳頂枕葉交界部軟化灶形成，左側基底節及半卵圓中心多發腔隙性腦梗死(圖4)。

圖1 頭顱CT示枕葉低密度影

圖2 頭顱MRI+DWI示左側顳頂枕葉、左右側基底節及左側額頂葉皮層下腦梗死灶

圖3 腦、腎臟血管造影示左側大腦中動脈M1段中部閉塞；左側大腦后動脈自P2段遠端閉塞；雙側腎動脈未見異常

圖4 頭顱CT示左側顳頂枕葉交界部軟化灶形成，左側基底節及半卵圓中心多發腔隙性腦梗死灶

2 討 論

APS 是一種少見的自身免疫性疾病，1999年國際會議論壇上制定了APS初步分類標準(即Sapparo標準)[1]。2006年悉尼會議上對患者的臨床表現、病理學及影像學方面做了更加確切的定義，增加了抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(aβ2GP-I)作為檢測指標，并且將實驗室復查時間間隔由6周延長至12周，具體修訂診斷及分類標準見表1[2]。目前根據病因，APS主要分為原發性抗磷脂抗體綜合征、繼發于系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等結締組織病的繼發性抗磷脂抗體綜合征及以急性血栓性微血管病繼發多臟器衰竭的惡性抗磷脂抗體綜合征[3]。APL作為自身抗體，主要作用于磷脂、血栓調節素、蛋白C、凝血酶、凝血酶原等相關因子。臨床上可檢測的APL主要包括抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA)和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(aβ2GP-I)。盡管關于APL在血栓形成中的作用有許多研究，但其機制尚不明確。目前認為可能通過如下機制發揮作用：干擾正常的內源性抗凝機制(抑制蛋白C途徑、抑制抗凝血酶)；作用于內皮細胞誘導黏附分子和組織因子的表達；結合并活化血小板；激活補體級聯反應[4]。

APS在神經系統損害方面主要通過血栓形成導致腦梗死及短暫性腦缺血發作,在APS中分別占13%,7%[4-5]。APS導致的缺血性腦血管疾病可發生于任何血管，其中較大的分支血管或大血管最易受累，病灶表現為復發性和多灶性。并且大多數APS相關腦血管疾病患者缺乏高脂血癥、高血壓病、糖尿病及動脈粥樣硬化等常見危險因素，且年齡較輕。目前APL與血栓形成之間的關系尚無明確定論，有研究認為LA是形成血栓的主要危險因素[6-7]。另外，由于目前缺乏大量的前瞻性研究，關于APL持續存在能否增加腦梗死的復發風險仍存在爭議。早期研究表明APL能夠增加腦梗死再發風險，然而近期研究發現只有在系統性紅斑狼瘡患者中APL才能增加腦卒中復發風險[8]。目前隨著研究的進展，APL與癡呆、認知及精神障礙等方面的關系也逐步引起大家的認識[9]。如小鼠接種aβ2GP-I后可能通過激活外源性凝血途徑、破壞血腦屏障完整性[11-12]及使腦突觸體去極化[13]，表現為多動、焦慮、記憶和學習障礙等[10]。

表1 抗磷脂抗體綜合征診斷及分類標準修訂版

該患者有血栓形成、病態妊娠的臨床表現，且2次ACA(間隔9個月)陽性，符合APS的診斷標準。APS導致的腦梗死通常是反復出現多發病灶且前后循環供血范圍均可受累。本患者頭顱影像學檢查符合上述表現。關于APS在血栓形成方面是否伴有其它血管危險因素，目前尚有爭議[5,14]。該患者有高血壓病史，可能在血栓形成過程中發揮一定作用。

APS主要治療目標是抑制血栓形成包括抗血小板聚集、抗凝、促進纖溶等，但對于其具體治療方法目前仍存在爭議。該患者住院期間給予阿司匹林、強的松及腦保護改善循環等藥物治療。出院后繼續服用阿司匹林腸溶片及強的松，1年余懷孕。該患者妊娠4月時自行停用所有藥物，至妊娠5月時出現流產，考慮可能與停用藥物有關。2013年制定了APS治療指南[15]：(1)對于無癥狀持續APL陽性患者,不推薦持續使用阿司匹林和/或香豆素類藥物進行一級預防；(2)既往有靜脈血栓形成的APS患者應進行抗凝，使INR維持在2～3之間；(3)既往有動脈血栓形成的APS患者，華法林聯合(或不聯合)抗血小板聚集類藥物長期治療；(4)為降低血栓事件的發生，對有反復流產史的APS患者應長期使用小劑量阿司匹林進行一級預防；(5)對于惡性抗磷脂抗體綜合征患者,抗凝結合皮質類固醇、血漿置換等綜合治療可提高存活率。

總之，APS臨床表現復雜多樣，當患者出現其他原因無法解釋的中樞神經系統受累表現且合并血栓形成或不明原因流產時應考慮該病的可能性，并及時行APL檢測。確診后可結合實際情況給于抗凝、抗血小板聚集、糖皮質激素及免疫抑制劑等治療。

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(2016-04-08收稿 2016-07-05修回)

710004 西安交通大學第二附屬醫院神經內科[劉超 吳海琴(通信作者) 王虎清 陳夢燚]

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1007-0478(2016)06-0446-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.015