吸入激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內皮細胞功能的影響

西安市西電集團醫院 (西安 710077)　張卓紅

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吸入激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內皮細胞功能的影響

西安市西電集團醫院 (西安 710077)張卓紅

摘要目的：研究吸入糖皮質激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內皮細胞功能的影響。 方法: 選擇哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者46例，隨機分為治療組和對照組各23例。對照組給予常規治療，治療組在此基礎上吸入糖皮質激素(丙酸氟替卡松氣霧吸入劑)。比較兩組患者治療前、后的血清氣道重塑指標、頸動脈內膜中層厚度(ITM)、阻力指數(RI)、血流速度，同時檢測分析血清中一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、可溶性細胞間黏附分子(Sicam-1)的水平。結果：治療組患者的氣道重塑狀態有效改善；治療組的頸動脈IMT、血流速度和RI、NO、ET-1和sicam-1的改善優于對照組(P<0.05)。 結論：吸入糖皮質激素延緩哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑狀態，有效改善內皮細胞功能，且減少心血管疾病的發生。

主題詞糖皮質激素內皮細胞氣道重塑

哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)同時具有與哮喘相關的特征和與慢阻肺相關的臨床特征，包括持續性氣流受限[1]，通常發病年齡在40歲以后，伴有不同程度的呼吸困難、喘息、慢性咳嗽，為陣發性干咳，急性感染時有白色粘液痰，治療后在一定程度上明顯減輕，通常會進展，且治療需求高，急性加重次數比慢阻肺更為多見，痰中可見嗜酸性粒細胞及中性粒細胞。伴隨人口老齡化、大氣污染加劇，吸煙等不良生活習慣滋長，患病率及病死率呈逐年上升趨勢[2]。氣道重塑情況在該病的發展過程中發揮重要作用[3]。研究顯示，ACOS患者常合并心血管疾病，吸入糖皮質激素可以減少ACOS患者的心血管事件。血管壁的主要細胞為內皮細胞，其功能包括血管生物學等各個方面。研究證實，吸入糖皮質激素作用于氣道炎癥形成過程中的諸多環節，如抑制嗜酸粒細胞等炎癥細胞在氣道的聚集、抑制炎癥介質的生成和釋放，增強平滑肌細胞β2腎上腺素受體的反應性等，有效抑制氣道炎癥并且改善氣道重塑，減少心血管疾病的發生。

資料與方法

1一般資料選取2014年1～12月我院呼吸內科收治的ACOS患者46例，其中男性26例，女性20例，年齡為45～70歲，平均年齡58±1.9歲。輕度15例，中度18例，重度13例。均符合中華醫學會呼吸分會《哮喘慢阻肺重疊綜合征診治指南》中ACOS的診斷標準。納入標準：①符合ACOS的診斷標準；②年齡18～70周歲。排除標準：①其他原因引起的呼吸困難、喘息、慢性咳嗽；②曾有手術史(尤其胸部疾病手術史者)；③全身使用糖皮質激素(6周內)；④均無嚴重心肺功能不全、凝血障礙、肝功能損害及腎功能衰竭。

2治療方法患者入院后行全身體格檢查，評估患者精神狀態、營養狀況、全身皮膚粘膜、四肢肌力、肺功能等。對照組給予西醫綜合治療，包括鼻導管吸氧、使用抗菌藥物、解痙平喘、止咳化痰、改善微循環等處理。治療組在上述治療基礎上，加用丙酸氟替卡松氣霧吸入劑(國藥準字號H20010389)250μg吸入，2次/d，連續應用6個月。分別觀察兩組治療前后5d、10d的血清氣道重塑指標及治療前后6個月頸動脈內皮細胞功能測定指標。檢測采用全自動生化儀(日立公司)，NO試劑盒由研域(上海)化學試劑有限公司，ET-1 ELISA試劑盒及Sicam-1 ELISA試劑盒由上海西塘生物科技有限公司，酶標儀則由Thermo公司提供。

3觀察指標觀察兩組患者治療前1d與治療后5d、10d氣道重塑指標，包括b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1。使用多普勒超聲顯像儀(SONOS 5500型)檢測，囑患者仰臥位，頭轉向左側，右上肢外展45度，采用7.5MHz線陣探頭，調整探測深度至5cm，置于右側下頜角后方，尋找右側頸動脈最清晰的顯像部位觀察頸動脈內膜中層的形態，連續測定4個心動周期，分別記錄阻力指數(RI)、收縮期血流速度(VS)及舒張期血流速度(VD)，取最佳值進行分析。血清內皮細胞功能的檢測：采股動脈血8ml，靜置離心，血液凝固后，在血漿中除去纖維蛋白原分離出的淡黃色液體即為血清，采用ELISA法檢測患者血清中一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、可溶性細胞間黏附分子(Sicam-1)的水平。

結果

1兩組治療前、后血清氣道重塑各項指標比較兩組b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2兩組治療前、后頸動脈ITM、RI、VS、VD的比較對照組治療前、后ITM、RI、VS、VD無明顯變化；吸入糖皮質激素后，治療組患者ITM、RI、VS、VD均明顯改善，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1　兩組患者治療前、后血清氣道重塑各項指標比較

表2　治療前、后頸動脈ITM、RI、VS、VD結果比較

3兩組治療前、后血管內皮細胞功能的各項指標比較對照組NO、ET-1、SICAM-1治療前、后無明顯變化，治療組患者吸入糖皮質激素后血清中NO、ET-1、SICAM-1明顯改善，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　治療前、后血清中NO、ET-1、SICAM-1結果比較

討論

ACOS患者同時具有哮喘和慢阻肺的臨床特征，急性加重更為常見，生活質量差，肺功能下降快，給患者帶來沉重的經濟負擔。研究表明，吸入糖皮質激素可以改善及延緩氣道重塑，且減少ACOS患者的心血管事件，可以使ACOS患者合并心血管疾病得到改善。

ACOS臨床常見，但一直缺乏明晰的定義和診斷標準，其發病機制尚未完全明確，近年來國內外多項研究證實ACOS患者的特征性改變是氣道慢性炎癥反應，由多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子共同參與、相互作用的結果，炎癥細胞激活后進一步分泌組胺、前列腺素、白三烯、活性神經肽、血小板活化因子等物質，構成了一個與炎癥細胞相互作用的復雜網絡，導致支氣管粘膜上皮細胞通透性增加，細胞功能障礙、細胞凋亡及破壞細胞外基質，氣道平滑肌功能改變，引起氣道重塑、氣流受限。最終發生肺循環阻力增高、肺功能嚴重毀損。因此改善氣道慢性炎癥是ACOS治療的目標之一[4]。作為臨床常用的抑制變態反應和慢性炎癥的藥物之一，ACOS急性加重期已經廣泛使用吸入糖皮質激素，其局部抗炎作用強，減少急性發作的頻率，全身不良反應少，多項臨床研究證實其有效性及安全性。

ACOS患者臨床表現為呼吸困難、喘息胸悶、咳嗽等癥狀，持續存在的氣道慢性炎癥和反復的氣道上皮損傷/修復導致氣道重塑，且b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1作為反應氣道重塑的相關指標[5]出現異常升高的情況。本研究結果顯示治療組吸入糖皮質激素后延緩氣道重塑各項指標優于對照組。再者，內皮細胞通過各種不同途徑分泌血管活性物質(NO)、內皮素-1(ET-1)對血管緊張性進行調節、抑制血栓的形成、血管壁炎癥反應及平滑肌細胞的增殖等。可溶性細胞間黏附分子(ICAM-1)與其配體結合后，可增強白細胞之間及白細胞與內皮細胞之間的粘附。研究表明，吸入糖皮質激素治療后觀察組患者的NO水平明顯增加，SICAM-1和ET-1水平顯著降低，實驗所得各項指標優于對照組，一定程度上表明患者的血管內皮功能得到改善。

筆者通過初步的研究結果提示，吸入糖皮質激素在延緩ACOS患者的氣道重塑且減少心血管疾病的發生具有重要意義，內皮細胞功能異常是氣道疾病發病機理的其中一個環節還是表象，還有待于臨床進一步研究探討。

參考文獻

[1] Iwamato H，Gao J. Differences in plasma and sputum biomarkers COPD- asthma overlap.Eur Respir[J] .2014，43：421-429.

[2]楊爽，趙海金，蔡紹曦.哮喘-慢阻肺疾病重疊綜合征[J] .中國呼吸與危重監護雜志，2015，14(2)：214-216.

[3]于寰，張朝陽.COPD小氣道重塑的HRCT研究及與肺功能的相關性[J] .臨床放射學雜志，2013，32(7)：943-946.

[4]宋立華. 吸入糖皮質激素治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效觀察[J] .中國保健營養，2012，22(9)：3054-3054.

[5]譚小霞. 萬托林與普米克對慢性阻塞性肺疾病氣道重塑患者血清血管內皮生長因子、神經生長因子、堿性成纖維細胞生長因子的研究[J] .中國醫藥導報，2012，9(25)：88-89.

(收稿：2016-03-29)

【中圖分類號】R256.12

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.054