利奈唑胺治療肺結核患者繼發肺部革蘭陽性球菌感染臨床療效觀察*

陜西省結核病防治研究所(西安 710041)　孫小璐　張天華　張星元　杜先智

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利奈唑胺治療肺結核患者繼發肺部革蘭陽性球菌感染臨床療效觀察*

陜西省結核病防治研究所(西安 710041)孫小璐張天華張星元杜先智△

摘要目的：探討利奈唑胺用于治療繼發于肺結核的肺部革蘭陽性球菌感染的有效性和安全性。方法：回顧性研究肺結核繼發肺部革蘭陽性球菌感染的患者73例。所有患者在明確診斷后予靜脈滴注利奈唑胺，同時根據病情給予必要的對癥治療。療程結束后計算病原學陰轉率、臨床有效率、不良反應發生率，并比較炎癥指標如白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)及降鈣素原(PCT)的變化。結果：致病菌中以金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肺炎鏈球菌為主。經利奈唑胺治療后，病原菌轉陰率為80.8%，臨床有效率為87.1%；WBC、CRP、ESR、PCT均較術前有明顯下降，差異均具有統計學意義。治療過程中出現6例惡心、嘔吐，4例周圍神經炎或視力改變，1例一過性血紅蛋白下降，經對癥治療均好轉。結論：采用利奈唑胺治療繼發于肺結核的肺部革蘭陽性球菌感染，具有良好抗菌作用及確切臨床療效，總體安全性良好。

主題詞結核,肺/治療@利奈唑胺革蘭氏陽性菌感染

肺結核是一種主要通過呼吸道傳染的全球性傳染性疾病，我國的肺結核患者數量僅次于印度，是我國發病率最高的傳染病[1]。肺結核患者常伴有細胞免疫功能低下，加之不規范的抗結核治療，容易繼發肺部感染[2]。繼磺胺類和喹諾酮類之后，噁唑烷酮類抗菌藥物是新近推出的全新的人工合成抗菌藥物，目前尚未發現與其他藥物的交叉耐藥，對G+球菌具有廣譜強效的抗菌活性；同時其組織穿透性強，生物利用度高，組織中分布廣，臨床應用效果令人滿意[3]。本文回顧性分析應用利奈唑胺治療肺結核患者繼發的肺部感染，探討其臨床有效性和安全性。

對象和方法

1研究對象2012 年1月至2014年6月在我院呼吸科住院，按照2001年中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》，確診為為肺結核，同時臨床診斷為肺部G+球菌感染的患者73例。其中男性41例，年齡55.7±8.9歲，病程4.4±2.3d，身高164.5±21.3cm，體重62.4±7.5kg；女性32例，年齡59.6±11.3歲，病程6.7±1.1d，身高157.3±16.7cm，體重58.1±8.8kg。

2治療方法所有患者在明確診斷后予利奈唑胺(斯沃，美國輝瑞)600 mg靜脈滴注，2次/d，療程7～14 d。同時根據病情需要給予霧化吸入、化痰、補液、止咳、營養支持等對癥治療。

3評價指標病原學評價：治療前及療程結束時，進行痰液細菌培養評價細菌清除率。使用一次性無菌吸痰管，在咽喉深部抽取痰液標本進行細菌鑒定和藥敏試驗。結果按照美國臨床實驗室標準化委員會(NCCIS，2002)標準判定。其中清除和假設清除定義為臨床治愈，并計算陰轉率。臨床療效：依照《抗菌藥物臨床應用指導原則》[4]進行綜合評價，分為痊愈、顯效、進步、無效4級。其中痊愈、顯效定義為臨床有效率=(痊愈+顯效)/患者總數。

實驗室評價：比較患者治療前后白細胞計數(WBC)的變化，及炎癥指標如紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)的變化。安全性評價：記錄治療過程中患者出現的可能與藥物相關的不良反應及其處理、轉歸，計算不良反應發生率。

4統計學方法采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料如符合正態分布則采用t檢驗，否則采用方差分析；P<0.05則認為差異具有統計學意義。

結果

1病原菌分布痰培養藥敏結果顯示，前三位致病菌分別為金黃色葡萄球菌(40/73，54.8%)，表皮葡萄球菌(14/73，19.2%)，肺炎鏈球菌(12/73，16.4%)。致病菌中未發現利奈唑胺耐藥菌株。

2病原學評價所有患者療程結束后，病原菌清除52例(71.2%)，假設清除7例(9.6%)，未清除2例(2.7%)，病原菌替換8例(11.0%)，再感染4例(5.5%)。總的病原菌陰轉率為80.8%。

3臨床療效所有患者中臨床痊愈41例(56.2%)，顯效16例(21.9%)，進步9例(12.3%)，無效9例(9.6%)。總體臨床有效率為87.1%。

4實驗室指標治療前后所有患者的WBC、CRP、ESR、PCT等實驗室檢查指標如表1所示，由結果可見經治療后全身炎癥水平有明顯下降。

表1　治療前后炎癥指標的比較

注：兩組各項比較P均<0.05

5不良反應所有73例患者經治療后未見明顯肝腎功能指標異常；6例(8.2%)患者在治療過程中出現不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道不適，經護胃等對癥治療后好轉；4例(5.5%)患者出現周圍神經炎或視力改變，經減量治療后好轉；1例(1.4%)患者在治療過程中出現一過性貧血(HGB=96g/L)下降，未予特殊處理，復查后恢復正常。

討論

國內研究表明，肺結核繼發肺部感染的病原菌中，G-桿菌所占的比例逐年增加。鄭百城等培養分離了516株細菌中，其中68%為G-陰性桿菌， G+球菌中以金黃色葡萄球菌(6.78%)和表皮葡萄球菌(6.20%)為主。隨著廣譜β-內酰胺類抗生素的應用，廣譜β-內酰胺酶的菌株顯著增加，且呈現嚴重的交叉耐藥和多重耐藥現象；雖然喹諾酮類藥物問世的時間并不長，但其平均耐藥性可高達80%以上[5]。

利奈唑胺可與50s亞基的23s核糖體RNA位點結合，抑制功能性70s始動復合物形成，終止細菌蛋白質合成，發揮抑菌作用。這種獨特的作用靶點使利奈唑胺不易與其他抗菌藥物發生交叉耐藥[6]，且對多種G+菌均具有良好而穩定的抗菌活性。而使用利奈唑胺治療繼發感染的同時，對肺結核本身也具有一定的治療作用，可促進結核病灶的吸收及病情好轉[7]。

大樣本量前瞻性臨床試驗發現，相較于優化劑量的萬古霉素，固定劑量的利奈唑胺治療院內獲得性肺炎的臨床成功率更高，且在老年人亞組(≥65歲)中利奈唑胺更具有優勢[8]。對于使用利奈唑胺治療繼發于肺結核的肺部G+感染，勞穗華[7]等回顧性分析繼發于肺結核的重癥肺炎患者50例，細菌陰轉率和臨床有效率均為82.0%；本組病例中，經利奈唑胺治療后，所有患者的細菌陰轉率為80.8%，臨床有效率為87.1%，與前述報道的數據基本相符。

本組病例中不良反應的總發生率為15.1%，以消化系統和神經系統反應為主，經減量或對癥處理后均好轉，未引起嚴重后果，總體安全性良好[9-10]。

綜上，采用利奈唑胺治療繼發于肺結核的肺部G+球菌感染，具有良好抗菌作用及確切臨床療效。治療過程中可能出現較多的不良反應，但只要密切觀察、及時處理，總體安全性良好。但利奈唑胺屬特殊抗生素，需要嚴格把握使用指征，并根據患者具體情況個體化地確定用藥劑量和療程。

參考文獻

[1]靳成娟,杜建,楊懷盛.中國人群肺結核發病危險因素的薈萃分析[J].軍事醫學，2014，38(5):355-364.

[2]Oliwa JN, Karumbi JM, Marais BJ,etal.Tuberculosis as a cause or comorbidity of childhood pneumonia in tuberculosis-endemic areas: a systematic review[J].Lancet Respir Med，2015，3(3):235-243.

[3]陳佰義.利奈唑胺在特殊人群中應用的臨床療效與安全性[J].中華內科雜志，2013，52(3):248-250.

[4]中華醫學會,中華醫院管理學會藥事管理專業委員會,中國藥學會醫院藥學專業委員會.抗菌藥物臨床應用指導原則[J].中華醫學雜志，2004，84(22):1857-1860.

[5]鄭百成,方銀芬.516例肺結核繼發呼吸道感染痰普通細菌培養分析[J]. 臨床肺科雜，2007，12(4):399-400.

[6]Shaw KJ, Barbachyn MR.The oxazolidinones: past, present, and future[J]. Ann N Y Acad Sci，2011，1241:48-70.

[7]勞穗華,俞朝賢,陳華.采用利奈唑胺治療肺結核合并重癥肺炎的臨床療效及安全性[J].中國防癆雜志，2013，35(8):578-580.

[8]Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH,etal. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study[J].Clin Infect Dis，2012，54(5):621-629.

[9]黃海榮,于霞,姜廣路.利奈唑胺治療耐多藥結核病的初步評價[J]. 中國防癆雜志，2011，33(5):275-279.

[10]孫偉民,任永變.老年肺結核178例臨床分析[J].陜西醫學雜志，2003，32(1):38-39.

(收稿：2016-04-10)

【中圖分類號】R563

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.010

*國家自然科學基金資助項目(30872261)

△重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科