索拉非尼治療晚期肝細胞癌的臨床觀察

武寧妮，朱益平，何　楊

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院　腫瘤內科,安徽　蕪湖　241001)

?

·臨床醫學·

索拉非尼治療晚期肝細胞癌的臨床觀察

武寧妮，朱益平，何楊

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院腫瘤內科,安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：評價索拉非尼治療晚期肝細胞癌的療效和不良反應，分析影響療效的因素。方法：收集2012年1月～2015年7月應用索拉非尼治療晚期肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者完整的臨床資料。計算疾病控制率(disease control rate,DCR)并分析影響因素。結果：共收集28例患者資料，患者均未獲得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，穩定(SD)16例(57.1%)，進展(PD)12例(42.9%)，疾病控制率 57.1%。中位總生存期(overall survival,OS)和中位進展期(time to progress,TTP)分別為8.41個月(3.2～12.7個月)和6.13個月(1～8.6個月)。不良反應大多數為1～2級，最常見的是手足皮膚反應、腹瀉、皮疹和高血壓,無治療相關性死亡。Child-Pugh分級和BCLC分期是DCR的影響因素。ECOG評分、Child-Pugh分級和BCLC分期是影響OS及TTP的預后因素。結論：索拉非尼治療晚期肝細胞癌有較好的疾病控制率，安全性較好。腫瘤的BCLC分期越早，患者的肝功能儲備及體力狀況越好，接受索拉非尼治療獲益越大。

【關鍵詞】晚期肝細胞癌；索拉非尼；靶向治療；影響因素

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.018

原發性肝癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為原發性肝癌的主要病理類型，其發病率及病死率均居各種惡性腫瘤的前列[1]。索拉非尼是一類小分子多靶點生物靶向治療藥，SHARP[2]和Oriental[3]研究證實索拉非尼可以有效延長晚期HCC患者總生存期，具有良好的效果?，F對弋磯山醫院2012年1月～2015年7月收治的28例口服索拉非尼治療的晚期HCC患者進行回顧性分析，并將結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料 本研究收集了弋磯山醫院2012年1月～2015年7月診治的28例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者。入選標準：經病理檢查證實或符合HCC臨床診斷標準[4]，所有患者依據Barcelona[5]肝癌臨床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)系統進行分期,接受索拉非尼治療前的美國東部腫瘤協作組活動狀態(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分為0～2分，肝功能Ghild-Pugh分級為A級或B級，均經過CT或MRI檢查，至少具有1個可以檢測的靶病灶，用于實體腫瘤療效評估標準(RECIST 1.1)[6]評估，既往無明顯高血壓病史。本研究通過我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者接受口服索拉非尼治療(Sorafenib，德國拜耳醫藥保健有限公司)，400 mg/次，每日2次，直至出現疾病進展，或者出現不可耐受的不良反應。對不良反應不可耐受者適當調整藥物劑量，減至口服400 mg/次，每日1次，直至出現疾病進展。

1.3療效及毒性評價方法

1.3.1治療前及每治療8～12周對患者行上腹部CT或MRI檢查，測量靶病灶大小，按照RECIST 1.1標準[6]評價療效。

1.3.2按美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準第4版(national cancer institute common toxicity criteria,NCI-CTC)標準[7]將毒性分為Ⅰ～Ⅴ級。

1.3.3隨訪所有患者均經門診隨訪或電話隨訪，隨訪至2015年10月30日，未出現進展者記錄為末次隨訪時間。隨訪時間為3.2～12.7個月。至隨訪截止日，有24例死亡，4例生存，無失訪患者。

1.4統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，分類變量比較采用Fisher確切概率法分析，頻數分布分析各影響因素的中位OS和中位TTP，樣本均數的比較采用秩和檢驗；OS、TTP曲線描述采用Life Tables(壽命表法)，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1基線特征本研究共收集28例晚期HCC患者資料，病理確診為肝細胞癌11例，其余17例符合文獻[4]。男性25例(89.3%)，女性3例(10.7%)；中位年齡58(40～84)歲，具體基線特征見表1。

2.2近期療效索拉非尼治療28例晚期HCC患者中無1例獲得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，穩定(SD)16例(57.1%)，進展(PD)12例(42.9%)，疾病控制率(DCR) 57.1%。分類變量比較顯示Child-Pugh分級和BCLC分期可影響DCR,見表 1。Child-Pugh A級患者較B級患者DCR顯著增高；BCLC B期患者較C期患者DCR顯著增高。

表1影響28例晚期HCC患者DCR的單因素分析

影響因素nSDPDDCR/%P性別 男25141156.0 女32166.7年齡/歲0.718 <60158753.3 ≥60138561.5ECOG評分0.114 0～11913668.4 293633.3HBV感染0.459 +168850.0 -128466.7Child-Pugh分級0.001 A1714382.4 B112918.2BCLC分期0.002 B1513286.7 C1331023.1AFP/(ng/mL)0.662 <40075271.4 ≥40021111052.4肝外轉移0.136 是167943.8 否129375.0既往治療0.354 有2214863.6 無62433.3

2.3生存分析至隨訪截止時，28例晚期HCC患者存活率為14.3%。中位OS為8.41個月(3.2～12.7個月)(圖1)，中位TTP為6.13個月(1～8.6個月)(圖2)。比較不同人口學特征以及其他相關因素之間OS和TTP的差異顯示：ECOG評分、Child-Pugh 分級和BCLC分期不同的患者，中位OS 及中位TTP不同，有統計學差異(P<0.05)，見表2。

2.4不良反應治療后患者出現不同程度的不良反應，主要發生在服藥后1～2周。常見不良反應包括：手足皮膚反應、腹瀉、皮疹和高血壓病、疲乏、肝功能異常、惡心嘔吐和脫發。進行對癥治療后，癥狀均緩解，無索拉非尼治療相關死亡病例,見表3。

表228例晚期HCC患者OS和TTP的各影響因素的比較

影響因素n中位OS/月四分位數間距/月ZP中位TTP/月四分位數間距/月ZP性別1.0030.3511.2280.248 男257.74.354.25 女35-2-年齡/歲0.3920.7170.4150.683 <60157.15.845.6 ≥60138.33.4554.45ECOG評分2.3620.0162.9820.002 0～1199.34.26.54 296.33.722.25HBV感染0.4410.6640.2090.837 +167.14.7254.155.45 -1284.3255.54.5Child-Pugh分級2.9410.0023.2280.001 A179.74.056.93.65 B116.12.82.12.3BCLC分期2.3270.0192.6770.006 B159.73.96.94 C136.33.43.42.85AFP/(ng/mL)1.0610.2960.1060.917 <40079.74.96.56.2 ≥400217.14.64.73.9肝外轉移0.3950.6980.9070.371 是167.354.84.55.025 否128.14.36.154.225既往治療1.260.2141.3740.175 有228.654.7755.54.8 無66.954.0753.33.025

圖1本組病例索拉非尼治療的生存曲線

圖2本組病例索拉非尼治療的腫瘤進展時間曲線

表3本組病例索拉非尼治療后不良反應情況[n(%)]

不良反應Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級發生數手足綜合征9(32.1)6(21.4)2(7.1)1(3.6)18(64.3)腹瀉7(25.0)4(14.3)1(3.6)012(42.9)皮疹5(17.9)1(3.6)006(21.4)高血壓病3(10.7)2(7.1)1(3.6)06(21.4)惡心嘔吐2(7.1)1(3.6)003(10.7)疲乏4(17.9)1(3.6)005(17.9)脫發3(10.7)0003(10.7)肝功能異常4(14.3)0004(14.3)

3討論

原發性肝癌是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一，HCC為原發性肝癌的主要病理類型，其發病率及病死率均居各種惡性腫瘤的前列。索拉非尼是德國拜耳開發的多靶點小分子生物靶向制劑，是一種酪氨酸多激酶抑制劑，其主要作用機制包括兩個方面：①抑制多種受體酪氨酸激酶的活性，包括KIT、FLT-3及Raf/MEK/ERK途徑中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細胞增生，促進腫瘤細胞凋亡；②通過上游抑制受體酪氨酸激酶血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體，下游抑制Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，同時發揮抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[8]。由于作用機制不同，與傳統化療相比，分子靶向治療的毒副作用大大降低[9]。

SHARP研究[2]是一項有關索拉非尼治療晚期HCC的全球多中心隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗，索拉非尼組中位OS和中位TTP分別為10.7個月和5.5個月，較安慰劑組7.9個月和2.8個月顯著延長。Oriental 研究[3]是一項有關索拉非尼治療亞太地區晚期HCC的多中心隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗，索拉非尼組患者的中位OS和中位TTP分別為6.5個月和2.8個月，比安慰劑組4.2個月和1.4個月顯著延長，并且安全性良好，奠定了索拉非尼作為晚期HCC患者系統治療標準藥物的地位。本研究至隨訪截止，存活率為14.3%，中位OS為8.41個月，中位TTP為6.13個月，與SHARP研究[2]和Oriental 研究[3]結果有差異，考慮可能因為各個研究入組的患者基線臨床病理特征不同。多國家參與的STORM試驗[10]結果顯示對于已接受切除術和消融術的肝細胞癌患者，索拉非尼輔助治療并不能帶來OS和TTP獲益，但本研究中所有患者均為有確定存在殘存或復發的腫瘤組織，仍然可以從索拉非尼治療中獲益。

本研究根據RECIST 1.1標準[6]進行療效評價，無CR或PR的患者，SD 16例，PD 12例，疾病控制率 57.1%。Child-Pugh分級和BCLC分期可能是預測索拉非尼療效的影響因子，Child-Pugh A級患者較B級患者疾病控制率顯著增高，P=0.001；BCLC B期患者較C期患者疾病控制率顯著增高，P=0.002，與國內其他研究[11]結論一致。

本研究比較不同人口學特征以及其他相關因素之間OS和TTP的差異顯示：ECOG評分、Child-Pugh 分級和BCLC分期不同的患者，中位OS及中位TTP不同，有統計學差異(P<0.05，見表2)，結果與國內外多項研究一致[12-14]。本研究顯示患者ECOG評分越高，中位OS及中位TTP越短。SHARP試驗[2]的亞組分析也顯示索拉非尼對不同ECOG評分顯示出不同程度的獲益。本研究顯示Child-Pugh A級患者較B級患者中位OS和中位TTP明顯延長。GIDEON 研究[15]中Child-Pugh A級患者的初步中位OS顯著長于B級患者(10.3個月vs. 4.8個月)，提示Child-Pugh分級為OS的有用預測因子。另外本研究顯示BCLC B期較C期患者的中位OS和中位TTP延長。SHARP[2]及Oriental研究[3]療效分析也提示BCLC分期較早的患者獲益更大。

索拉非尼與傳統化療藥物的不良反應不同，以手足皮膚反應、腹瀉、皮疹和高血壓多見，這與國內文獻報道[16-17]基本一致，未出現因不良反應而減藥或停藥患者。

綜上所述，我們認為索拉非尼治療晚期HCC有較好的疾病控制率及安全性。患者的肝功能儲備及體力狀況是影響索拉非尼療效的重要因素。雖然本研究是一個小樣本、回顧性研究，但研究中所涉及的影響因素仍值得臨床醫生關注，為索拉非尼治療晚期HCC提供了一定的實踐依據。

【參考文獻】

[1]LOK AS.Dose antiviral therapy prevent recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative liver resection[J]．JAMA,2012,308(18):1922-1924.

[2]LLOVET JM,RICCI S,MAZZAFERRO V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[3]CHENG AL,KANG YK,CHEN Z,etal.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲ randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25-34.

[4]中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范(2011年版)[J].臨床腫瘤學雜志,2011,16(10):929-946.

[5]SIRIVATANAUKSORN Y，TOVIKKAIC.Comparison of staging systems of hepatocellular carcinoma[J].HPB Surg,2011,2011:818217.

[6]WATANABE H，OKADA M，KAJI Y，etal.New response evaluation criteria in solid tumours-revised RECIST guideline (version 1.1)[J].Gan To Kagaku Ryoho,2009,36(13):2495-2501.

[7]皋文君，劉硯燕，袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統—通用不良反應術語標準4.0版[J].腫瘤，2012,32(2):142-144.

[8]SCHOTT E，EBERT MP，TROJAN J．Treatment of hepatocellular carcinoma with sorafenib-focus on special populations and adverse event management[J]．Z Gastroenterol，2012，50(9)：1018-1027．

[9]趙瑜.索拉菲尼為主的化療方案治療晚期原發性肝細胞癌的療效觀察[J].現代實用醫學，2015,27(4):475-476,481.

[10] BRUIX J,TAKAYAMA T,MAZZAFERRO V,etal.Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation(STORM):a phase 3,randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2015,16(13):1344-1354.

[11] 朱麗君，梁嶸，林燕,等.索拉非尼治療晚期原發性肝癌的療效和影響因素分析[J].中國癌癥防治雜志，2015,7(3):213-218.

[12] SANSONNO D，LAULETTA G，RUSSI S，etal.Transarterial chemoembolization plus sorafenib：a sequential therapeutic scheme for HCV-related intermediate-stage hepatocellular carcinoma：a randomized clinical trial[J].Oncologist,2012,17:359-366.

[13] 鄭家平，邵國良，羅君，等.索拉非尼治療中晚期肝細胞癌安全性和預后因素分析[J].介入放射學雜志，2014,23(3):222-225.

[14] 沈茜,周益龍,邵冰峰，等.索拉非尼對中晚期肝細胞癌患者的影響[J].現代腫瘤醫學，2014,22(6):1378-1380.

[15] LENCIONI R，MARRERO J，VENOOK A，etal．Design and rationale for the non-interventional Global Investigation of Therapeutic DEcisions in Hepatocellular Carcinoma and of its Treatment with Sorafenib (GIDEON) study[J]．Int J Clin Pract，2010，64：1034-1041．

[16] 張偉,黃志勇,侯平,等.索拉非尼切除不可切除肝細胞肝癌療效觀察[J].中華普通外科雜志，2013,28(7):519-522.

[17] 余家密,王曉杰,郭增清,等.索拉非尼治療中晚期肝癌的臨床觀察[J].腫瘤藥學,2014,4(5):341-345.

文章編號：1002-0217(2016)04-0364-04

收稿日期：2015-11-13

作者簡介：武寧妮(1981-)，女，主治醫師，碩士，(電話)15155306228，(電子信箱)wuningni@126.com；

【文獻標識碼】【中圖號】R 735.7A

Clinical observation on therapeutic effects of sorafenib in advanced hepatocellular cancer

WU Ningni,ZHU Yiping,HE Yang

Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma,and analyze factors affecting the medication.Methods:Complete medical records were retrospectively examined in 28 patients with advanced hepatocellular carcinoma received sorafenib between January 2012 and July 2015.Fisher′s exact test was used to identify variables affecting the response rate and disease control rate(DCR).Results:No complete remission or partial remission was observed in the 28 patients.Stable disease(SD) was found in 16 patients(57.1%),progression disease(PD) in 12(42.9%) and DCR in 57.1%.Median overall survival was 8.41 months(3.2-12.7 months),and median time to progression 6.13 months (1-8.6 months).Most adverse events were in grade 1 or 2,primarily including skin reaction at hands and feet,diarrhea,rash and hypertension.No therapy-related death occurred.Risk factors for DCR were associated with grading by Child-Pugh and classification by Barcelona clinic liver cancer (BCLC),and prognostic factors,overall survival(OS) and TTP were involved in the status as eastern cooperative oncology group(ECOG)as well as grading by Child-Pugh and BCLC staging.Conclusion:Sorafenib shows substantial survival benefit and tolerable toxicity in patients with advanced hepatocellular carcinoma,and positive response to the therapy is associated with earlier BCLC stage,better ECOG performance status and Child-Pugh grading.

【Key words】advanced hepatocellular carcinoma;sorafenib;targeted therapy;prognostic factors

朱益平，男，副主任醫師，(電子信箱)aulft@126.com，通信作者.