坎地沙坦聯(lián)合左旋氨氯地平對老年高血壓合并糖尿病腎病的療效觀察

趙香芳 常連慶 呂春雷 劉乃琴 王仙花 韓升祥 王喻

坎地沙坦聯(lián)合左旋氨氯地平對老年高血壓合并糖尿病腎病的療效觀察

趙香芳 常連慶 呂春雷 劉乃琴 王仙花 韓升祥 王喻

目的 觀察坎地沙坦酯片與左旋氨氯地平片長期聯(lián)合應(yīng)用治療老年高血壓伴2型糖尿病的臨床療效及對早期腎病患者尿微量白蛋白的影響。方法 將中國人民解放軍464醫(yī)院干部病房科2011-05—2013-05收治的老年高血壓伴2型糖尿病腎病的130例患者，按入院前服藥情況分為單用坎地沙坦酯及單用左旋氨氯地平片兩組，單用坎地沙坦酯組加用左旋氨氯地平片2.5 mg/d、單用左旋氨氯地平片組加用坎地沙坦酯8 mg/d，兩組均治療6個月，分別測定聯(lián)用前、后的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及尿微量白蛋白定量。結(jié)果 聯(lián)用后兩組患者收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及尿微量白蛋白均較聯(lián)用前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。各組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 坎地沙坦酯片聯(lián)合左旋氨氯地平片治療老年高血壓伴2型糖尿病效果明顯優(yōu)于單一用藥，能夠提高療效，延緩疾病進(jìn)程，保護(hù)腎臟，減少并發(fā)癥。

2型糖尿病；老年高血壓；坎地沙坦酯；左旋氨氯地平片；糖尿病腎病；聯(lián)合應(yīng)用

隨著人們生活方式的改變，高血壓、糖尿病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。糖尿病作為高血壓的危險因素之一，常可加重高血壓，二者并存時，血壓難以控制，更易并發(fā)心、腦、腎等病變[1]。我國2型糖尿病患者的高血壓患病率約為50%～70%，發(fā)生糖尿病腎病后高血壓患病率高達(dá)80%～90%。有研究表明，若未進(jìn)行降壓治療，出現(xiàn)糖尿病腎病后平均存活時間僅為5～7年，一旦進(jìn)展為終末期腎病，即使經(jīng)腎透析治療，存活率仍較低，且費(fèi)用很高[2]。因此，積極有效的控制血壓、血糖可明顯減少腎損害。相關(guān)研究[3-4]報道，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)和Ca2+通道拮抗藥(CCB)對高血壓合并糖尿病有較好療效，能控制血壓同時明顯減少靶器官損害，降低病死率。但文獻(xiàn)報道中用藥周期均相對較短[5-8]，高血壓本就是一個長期用藥控制的過程，老年人也常見多病并發(fā)，因此本文將兩年中在我院治療的130例老年高血壓合并糖尿病患者，長期聯(lián)合應(yīng)用坎地沙坦以及左旋氨氯地平進(jìn)行降壓治療，發(fā)現(xiàn)對血糖、血壓的控制隨用藥時間延長明顯增加，且對腎臟保護(hù)作用明顯，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院干部病房科2011-05—2013-05住院患者159例，其中長期(＞6個月)單用坎地沙坦(Candesartan)81例，長期(＞6個月)單用左旋氨氯地平(Levamlodipine)78例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡65歲以上，最高年齡87歲，平均年齡73.8歲。②糖尿病、高血壓病史5年以上，除外繼發(fā)性因素，入院時單用一種降壓藥物收縮壓＞140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓＞90 mmHg。③入組前連續(xù)兩次監(jiān)測尿微量白蛋白均超過20 mg/L，且血肌酐及尿素氮值均在正常水平 (肌酐110 mol/L以下，尿素氮＜7.2 mmol/L)。④留取晨尿尿常規(guī)中尿蛋白(－)～(±)，白細(xì)胞(－)，潛血(－)。

1.2 分組及服藥方法 將單用坎地沙坦患者定義為A組，單用左旋氨氯地平患者定義為B組，兩組患者均在入院時檢查收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBS)、餐后2 h血糖(PBS)、糖化血紅蛋白(HbA1C)及尿微量白蛋白(mAlb)，隨后A組加服左旋氨氯地平2.5 mg/d、B組加服坎地沙坦8 mg/d，降糖用藥方案保持不變，2周常規(guī)門診隨訪1次觀察服藥依存性及失訪率，復(fù)測聯(lián)合用藥3個月、6個月時上述指標(biāo)。

1.3 檢測方法 ①血壓：采用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測測量患者24 h的血壓值，收縮壓及舒張壓分別取其平均值，計算脈壓差(PP)。②腎功能檢查：采集患者空腹靜脈血測定血肌酐、尿素氮，留取晨尿測定mAlb。③血糖：采用拜耳公司拜安捷2血糖儀由本科指定護(hù)士取末梢血測定FBS及PBS，采集靜脈血測定HbAlC。所有實驗室檢查均由我院檢驗科采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化儀完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，方差齊時采用配對t檢驗，方差不齊時采用t'檢驗，組間比較采用方差分析，計量資料采用χ2統(tǒng)計，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并參考依據(jù)國家衛(wèi)生部《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評定療效。

2 結(jié)果

2.1 用藥依從率及失訪率 共納入病例159例，隨訪期間用藥不規(guī)律7例，調(diào)整糖用藥方案或降壓用藥方案19例，門診失訪3例，用藥依從性83.6%，失訪率1.9%。合計A組66例，B組64例，共計130例參與統(tǒng)計分析。

2.2 聯(lián)用前后血壓變化 兩組患者合并統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)聯(lián)用3個月、6個月時血壓較聯(lián)用前有顯著下降，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，聯(lián)用3個月與6個月比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。另外，從血壓達(dá)標(biāo)率來看，A和B組聯(lián)用前收縮壓最小值均為138 mmHg，聯(lián)用后最高收縮壓分別為141 mmHg和132 mmHg，聯(lián)用前達(dá)標(biāo)率6%，聯(lián)用后達(dá)標(biāo)率均約為89%和94%，經(jīng)統(tǒng)計差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。以上數(shù)據(jù)表明，坎地沙坦與左旋氨氯地平聯(lián)用后有明顯的的臨床獲益，且聯(lián)用3個月后對血壓的控制已趨于平穩(wěn)(表2)。

2.3 聯(lián)用前后FBS、PBS、HbA1C變化 A、B兩組經(jīng)聯(lián)用后FBS、PBS、HbA1C均有明顯下降(P＜0.001或P＜0.01)。A、B兩組合并統(tǒng)計時，兩藥聯(lián)用3個月時就能夠明顯降低FBS、PBS及HbA1C水平(P＜0.001)，且聯(lián)用6個月時FBS、PBS及HbA1C水平可進(jìn)一步降低(P＜0.001，與聯(lián)用3個月比較)，提示用藥時間延長臨床獲益可明顯提高(圖2)。

2.4 聯(lián)用前后mAlb變化 A、B兩組聯(lián)用后mAlb水平與聯(lián)用前分別比較均有明顯下降(P＜0.001或P＜0.01)；合并統(tǒng)計時，聯(lián)用3個月與聯(lián)用前比較mAlb水平明顯降低，聯(lián)用6個月時的mAlb水平與聯(lián)用3個月比較，亦具有極其顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩藥聯(lián)用后對腎臟功能具有進(jìn)一步的保護(hù)作用，且與用藥時間明顯正相關(guān)。

圖1 坎地沙坦與左旋氨氯地平聯(lián)用對舒張壓、收縮壓、脈壓及尿微量白蛋白的影響時間變化規(guī)律圖

表1 A、B兩組用藥后收縮壓達(dá)標(biāo)情況(n)

表2 A、B兩組用藥6個月的臨床收益(±s)

表2 A、B兩組用藥6個月的臨床收益(±s)

注：與A組聯(lián)用前比較，**P＜0.01，***P＜0.001；與B組聯(lián)用前比較，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001

檢測項目 A組聯(lián)用前 A組聯(lián)用后 B組聯(lián)用前 B組聯(lián)用后SBP(mmHg) 153.7±8.2 123.1±9.6*** 154.7±6.2 120.4±7.1###DBP(mmHg) 95.2±6.8 83.9±8.4*** 94.2±6.6 73.6±6.8###PP(mmHg) 59.6±8.4 36.7±11.6*** 60.4±9.2 46.8±10.0###FBS(mmol/L) 9.1±2.7 7.2±1.7*** 8.6±4.0 6.9±1.7##PBS(mmol/L) 15.1±4.9 10.1±2.6*** 13.9±4.6 10.0±2.9###HbA1C(%) 9.3±2.3 7.9±1.4*** 9.7±2.4 7.9±2.0###mAlb(mg/L) 165.8±42.9 79.9±23.1** 158.8±58.9 66.6±33.4#

圖2 坎地沙坦與左旋氨氯地平聯(lián)用對糖化血紅蛋白、空腹及餐后血糖的影響時間變化規(guī)律圖

2.5 聯(lián)用后不良反應(yīng)結(jié)果 A、B兩種藥物聯(lián)用1周后出現(xiàn)體位性低血壓、頭暈2例，均在聯(lián)用第3周后癥狀消失；臨床觀察期間尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

老年患者由于病史較長，血壓晝夜節(jié)律紊亂，且常合并有多種并發(fā)癥，對降壓藥物的敏感性下降，臨床表現(xiàn)及預(yù)后尤其不同于中青年患者的獨特性，老年高血壓的藥物治療往往需要2種及以上的藥物聯(lián)用才能有效控制血壓[9-10]。本研究表明單用坎地沙坦或左旋氨氯地對血壓、血糖、尿微量白蛋白的控制明顯未達(dá)到預(yù)期水平，兩藥聯(lián)用后各指標(biāo)都有進(jìn)一步的下降，具有極其顯著的變化，因此聯(lián)合用藥對血壓的控制取得了明顯的臨床收益，對降糖、降低尿蛋白也起到了很好的輔助作用。2013年《美國社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南》明確提出CCB與ACEI或ARB聯(lián)用時降壓效果更好，且降低蛋白尿，保護(hù)腎臟。

2型糖尿病合并高血壓的老年患者，由于其存在糖尿病和高血壓雙重危險因素，血管發(fā)生動脈粥樣硬化進(jìn)程更快[11]，持續(xù)高血糖狀態(tài)誘使血管彈性降低，血液黏稠度升高，導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高[12]。血壓升高使交感神經(jīng)活性和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性升高，進(jìn)而使胰島素受體功能受損，從而使胰島素抵抗加重，血糖更加難以控制[13]。坎地沙坦是一種新的選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)拮抗劑，阻斷AT1R，松弛血管平滑肌，增加鹽排泄，抑制細(xì)胞肥大，降低血壓，該藥不影響糖尿病患者的糖代謝，但可以改善患者的胰島素敏感性[14]，對患者的血糖控制具有良好的輔助作用[15-16]。對于高血壓合并2型糖尿病患者，坎地沙坦和左旋氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用不僅可有效降壓也能協(xié)助降糖降低糖化血紅蛋白。

長期高血壓、高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)、腎臟血管系統(tǒng)炎癥反應(yīng)等，致使腎小球和腎血管細(xì)胞受損，腎臟血管的病變，改變了腎臟濾過及重吸收蛋白質(zhì)(尤其是分子量小的白蛋白)的功能，使得蛋白質(zhì)滲漏到尿中[17-20]，即為腎損害的典型表征，腎損害早期時患者無明顯臨床癥狀，mAlb可靈敏地反映出該情況，而此時Cr、BUN多表現(xiàn)正常。因此，尿微量白蛋白是判定早中期糖尿病腎病、高血壓腎病的有效指標(biāo)，這一時期也是這類腎病有效治療的最佳時期[14，21]。坎地沙坦拮抗血管平滑肌等處的AT1R，使外周血管阻力降低，對腎小球出球小動脈有更好的擴(kuò)張作用 (與出球小動脈壁上AT1R密度顯著高于入球小動脈有關(guān))，從而能有效地降低腎小球內(nèi)灌注壓[22-26]。左旋氨氯地平作為長效L型鈣通道拮抗劑，均衡擴(kuò)張腎小球入球和出球小動脈，降低腎血管阻力，腎小球濾過率和腎血流量增加，還具有抑制腎小球細(xì)胞的增殖，阻止腎小球硬化的進(jìn)展等作用[27-29]。本研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦和左旋氨氯地平聯(lián)用可明顯降低尿微量白蛋白，且隨用藥時間的延長，收益持續(xù)增加，表明坎地沙坦和左旋氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用可明顯預(yù)防腎損害的進(jìn)一步惡化，我們應(yīng)著重關(guān)注長期臨床收益。另外在聯(lián)合降壓過程中尚需關(guān)注其降壓過程中出現(xiàn)的短時間內(nèi)不良反應(yīng)，筆者考慮與其降壓初期血壓下降引起的不適應(yīng)有關(guān)。

高血壓藥物治療不僅僅是單純地降低血壓，而且可減輕或逆轉(zhuǎn)患者的靶器官損傷，最大限度減少并發(fā)癥，降低病死率及致死率，抗高血壓藥物應(yīng)有效和終身治療。尋找達(dá)到最佳治療效果時成本最低的治療方案，對高血壓患者來說尤為重要。本研究表明，ARB和CCB類聯(lián)用效果優(yōu)于單一用藥，能使血壓達(dá)到理想的控制目標(biāo)值，血糖控制亦較單用時具有更大的臨床獲益，同時能夠更好的保護(hù)腎臟，改善糖尿病高血壓患者的預(yù)后，且未見明顯不良反應(yīng)，提高老年患者的用藥依從性，長期使用的效果與成本效益比較好，可作為老年高血壓伴2型糖尿病患者降壓治療的主要用藥選擇之一。

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Objective To evaluate the clinical effect of long-term combined treatment with Candesartan and Levamlodipine to treat senile hypertension with Type-Ⅱdiabetics and the influence on microalbuminuria in early nephrotic sufferers.Methods 130 sufferers with senile hypertension and Type-Ⅱdiabetic nephropathy admitted to cadre's ward department of the PLA No.464 Hospital from May 2011 to May 2013 were selected and divided into two groups according to their meditation situation prior to admission：single use of Candesartan Cilexetil group and single use of Levamlodipine group.Single use of Candesartan Cilexetil group were given additional Levamlodipine for 2.5 mg/d，and single use of Levamlodipine group were given additional Candesartan Cilexetil for 8 mg/d.They were treated for six months.The systolic blood pressure，diastolic blood pressure，fasting glucose，2 h postprandial blood glucose，glycosylated hemoglobin and urinary microalbumin were measured before and after the combined treatment.Results After combined treatment with Levamlodipine and Candesartan，the systolic blood pressure，diastolic blood pressure，fasting glucose，2 h postprandial blood glucose，glycosylated hemoglobin and urinary microalbumin in both groups clearly decreased compared with those before the treatment，with differences of statistical significance(P＜0.05).No serious adverse reactions were found in both groups.Conclusion The curative effect of combined treatment with Candesartan and Levamlodipine to treat senile hypertension with Type-Ⅱ diabetics is clearly superior to the single medication，which can improve curative effect，suspend diseases，protect kidneys，and reduce complication.

Type-Ⅱ diabetics；Senile hypertension；Candesartan Cilexetil；Levamlodipine；Diabetic nephropathy；Combined application

2016-01-04)

1005-619X(2016)05-0514-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.05.032

300381 中國人民解放軍464醫(yī)院干部病房科

常連慶