參麥開肺散對系統性硬化癥肺纖維化患者氣道重塑指標及肺功能的影響※

郭　剛　李小佼　李慧云　張海順　鐘起誠

(河北醫科大學附屬以嶺醫院風濕免疫科,河北　石家莊　050091)

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參麥開肺散對系統性硬化癥肺纖維化患者氣道重塑指標及肺功能的影響※

郭剛李小佼△李慧云張海順鐘起誠

(河北醫科大學附屬以嶺醫院風濕免疫科,河北石家莊050091)

【摘要】目的觀察參麥開肺散治療系統性硬化癥(SSc)肺纖維化的臨床療效及對氣道重塑指標和肺功能的影響。方法將60例SSc肺纖維化患者隨機分為2組。2組均予基礎常規治療，治療組30例另給予參麥開肺散治療，對照組30例另給予羅紅霉素、乙酰半胱氨酸治療。2組均12周為1個療程。觀察2組治療前后肺功能指標、血氣分析指標、氣道重塑指標變化情況，并統計評價臨床療效。結果治療組總有效率93.30%，優于對照組(70.00%，P<0.05)。2組治療后動脈血氧分壓[p(O2)]、pH、血氧飽和度(SaO2)、深吸氣量(IC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC均升高(P<0.05，P<0.01)，二氧化碳分壓[p(CO2)]、透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)及Ⅲ型前膠原(PCⅢ)均降低(P<0.05，P<0.01)，且治療組改善情況均優于對照組(P<0.05，P<0.01)。結論參麥開肺散治療SSc肺纖維化患者可以明顯改善其肺功能，并干預氣道重塑，無明顯不良反應，臨床療效顯著。

【關鍵詞】人參；麥冬；硬皮病,系統性；肺疾病,間質性；中西醫結合療法

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc) 是一種以皮膚和內臟器官廣泛的纖維組織增生、硬化為改變，繼而引起萎縮的全身性自身免疫疾病，屬于結締組織病范疇。其病程較長，胸部是最常見的受累部位之一[1]。SSc的肺部改變主要是肺間質性炎癥和纖維化，臨床最常見的癥狀是勞累后氣短，繼而呼吸困難、紫紺、乏力、活動耐受量降低等，進而出現干咳，隨著病程延長，肺纖維化呈進行性加重，可出現蜂窩肺及肺動脈高壓，成為目前致死的主要原因[2]。2010-03—2014-03，我們應用參麥開肺散治療SSc肺纖維化30例，并與常規西藥口服治療30例對照觀察，結果如下。

1資料與方法

1.1一般資料全部60例均為我院風濕免疫科門診SSc肺纖維化患者，隨機分為2組。治療組30例，男3例，女27例；年齡34～57歲，平均(44.6±6.2)歲；病程0.5～11年，平均(3.9±1.5)年。對照組30例，男4例，女26例；年齡35～53歲，平均(43.9±5.8)歲；病程0.4～11.5年，平均(3.7±1.6)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標準

1.2.1.1西醫診斷標準SSc診斷標準參照美國風濕病學會(ARA)1998年制訂的標準[3]，主要標準：掌指關節近端的硬皮變化，可累及整個肢體、面部、全身及驅干；次要標準：①手指硬皮病，上述皮膚改變僅限于手指；②手指尖有凹陷性瘢痕和指墊消失；③雙肺基底纖維化。凡是符合主要標準或2項次要標準可診斷為SSc，同時有影像學支持肺纖維化者為SSc繼發肺纖維化。

1.2.1.2中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第2輯》[4]及《絡病學》[5]。主癥:氣短，咳嗽，咯痰，乏力等；次癥：舌黯紅，少津，脈細數或澀。符合以上主癥及次癥者即可辨證屬于中醫“氣陰兩虛”。

1.2.2納入標準①所有病例均符合SSc診斷標準；②中醫辨證符合氣陰兩虛型；③符合SSc肺纖維化標準；④年齡≥18歲及≤65歲者；⑤無嚴重心臟疾患，患者知情同意，并能自愿應用本藥物治療及接受觀察和檢查者；⑥本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2.3排除標準①SSc病程在3個月以下；②妊娠或哺乳期婦女，以及吸煙、酗酒、過敏體質者；③有嚴重心、腦、腎等并發癥及合并其他嚴重原發病、精神病患者；④資料不全或療程內不按時服藥者；⑤不符合納入標準者。

1.2.4脫落標準未按規定服藥；資料不全；不能配合進行觀察及檢查者。

1.3治療方法

1.3.1基礎治療2組均給予SSc基礎治療：醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)0.25 mg/(kg·d)，每日1次晨起頓服；青霉胺片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022286)0.125 g，每日3次口服；維生素E軟膠囊(天津市中央藥業有限公司，國藥準字H12020262)0.1 g，每日3次口服。

1.3.2治療組在基礎治療基礎上予參麥開肺散(河北以嶺醫院，冀藥制字Z20050697)5 g，每日3次口服。

1.3.2.2對照組在基礎治療基礎上予羅紅霉素片(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字H20053725)150 mg，每日2次口服；乙酰半胱氨酸泡騰片(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H20057334)600 mg，每日2次口服。

1.3.3療程2組均12周為1個療程，1個療程后觀察療效。

1.4觀察指標

1.4.1安全性檢測2組治療前后分別進行血、尿、糞常規檢查及肝、腎功能等的檢查。

1.4.2療效性觀測比較2組臨床療效，觀察并比較2組治療前后肺功能指標：深吸氣量(IC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC的比值；血氣分析指標：動脈血氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]、pH、血氧飽和度(SaO2)；氣道重塑指標：透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)。

1.5療效標準相對記分采用尼莫地平評分法，即[(治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分)/治療前中醫證候積分]×100%。顯效：氣短、咳嗽等癥狀大部分消失，活動能力增強，70%≤相對記分<100%，X線胸片或高分辨率CT異常影像減少，肺功能或其他客觀指標明顯改善；有效：氣短、咳嗽等癥狀減輕，30%≤相對記分<70%，X線胸片或高分辨率CT異常影像改善，肺功能或其他客觀指標改善；無效：氣短、咳嗽等癥狀治療后較少變化或加重，相對記分<30%，X線胸片或高分辨率CT上異常影像增多,特別是出現了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象，肺功能惡化[6]。

2結果

2.12組治療前后肺功能比較見表1。

表1　2組治療前后肺功能比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后IC、FVC、FEV1及FEV1/FVC較治療前均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后各項指標均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.22組治療前后血氣分析指標比較見表2。

表2　2組治療前后血氣分析指標比較　±s

與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后p(O2)、p(CO2)、pH及SaO2較治療前均改善(P<0.05,P<0.01)，治療組治療后p(O2)、pH、SaO2值均高于對照組，p(CO2)值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.32組治療前后HA、LN、PCⅢ比較見表3。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后HA245.3±51.5114.1±35.8**△237.6±47.9152.7±40.2*LN347.2±58.1298.3±57.7**△342.1±53.5329.1±57.4*PCⅢ127.3±46.073.1±25.2**△△121.2±44.297.4±30.4*

與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05,△△P<0.01

由表3可見，2組治療后HA、LN、PCⅢ較治療前均降低(P<0.05,P<0.01)。治療組治療后HA、LN、PCⅢ均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05,P<0.01)。

2.42組療效比較見表4。

表4　2組療效比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表4可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.5安全性評價2組患者治療前后肝、腎功能，血、尿、糞常規無明顯異常，治療期間均無明顯不良反應。

3討論

SSc是一種以皮膚纖維化為主，并累及血管和內臟器官的自身免疫性疾病，女性發病率約為男性的4倍[7]，其病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血。除皮膚受累外，肺臟是最常見累及的臟器之一，肺活檢顯示肺纖維化者高達約70%～80%，成為SSc患者最主要死亡原因[8]。臨床常見癥狀為氣短和呼吸困難，多呈進行性加重趨勢，活動后或體位改變均可引起癥狀加重，多伴有咳嗽癥狀，常表現為干咳少痰，或咯白色泡沫樣黏痰，若合并感染則有黃痰。氣短是本病最為突出的臨床表現，故中醫將此命名為“短氣”，若從病因病機角度出發則可歸為肺痹、肺痿范疇。

《素問·玉機真臟論》云：“風寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣?！笨梢姺伪灾韶熤谕庑拔唇馊肜?，內舍于肺，反映了由陽絡(皮毛)而及陰絡(肺絡)的發展過程。任何疾病的形成，均包括邪實和正虛2個因素，肺痹強調邪實，為外邪痹阻、肺絡失宣，而肺痿則為肺熱葉焦、津血不足、絡虛失養而導致肺臟萎弱不用的病理狀態，是從本虛而言。所謂“正氣存內，邪不可干”，肺痹雖強調邪實，但正虛也是肺痹形成的另一個方面，《金匱要略》“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病”，非常符合肺纖維化患者脈數、咳吐白色泡沫黏痰這些常見癥狀，本病多緣于氣陰兩虛，肺熱葉焦，津血不足，失于濡養，以致肺葉枯萎，其發病機制又有虛熱、虛寒之分，虛熱多見。肺痹與肺痿在一定條件下可以相互影響，互患為病，肺痹日久，因實致虛，可逐漸演變成肺痿；而肺痿氣虛，運化無權，推動不利，可導致肺絡瘀滯,此為由虛致實。

參麥開肺散應用絡病理論[9]探討SSc繼發肺纖維化的中醫病機，“氣陰兩虛”是發病之本，“毒瘀阻絡”為主要病理環節，“絡息成積”是其主要病理歸轉，確立“益氣養陰，解毒通絡，化痰消積”的治則。參麥開肺散由西洋參、麥門冬、丹參、絞股藍、半枝蓮、地龍、杏仁、紫蘇子構成，具有益氣養陰、化痰解毒通絡、宣肺理氣等功效。方中西洋參為君藥，可補氣養陰，清火生津；絞股藍、丹參、杏仁為臣藥，可止咳平喘化痰，養血活血通絡，丹參活血涼血，與麥門冬同用可有涼營血之功；半枝蓮、麥門冬為佐藥，半枝蓮佐絞股藍清熱解毒，化瘀止咳，祛痰利尿，麥門冬潤肺養陰，清心除煩，適用于肺陰不足有燥熱之證的燥咳痰黏，勞嗽咳血，佐西洋參可補氣養陰潤肺，生津清肺化痰；地龍、紫蘇子為使藥，地龍清熱平喘利尿，紫蘇子降氣消痰止喘。其組方嚴謹，可明顯緩解氣短、咳嗽、咯痰等癥狀，并可補氣生津養陰，調節患者免疫功能，改善缺氧狀態，提高生存質量?，F代藥理研究表明，丹參的主要成分為丹參多酚酸B，可提高血流速度，減少局部血管痙攣及血管炎癥所致的繼發性肺損傷，能夠有效緩解肺間質病變[10-11]，從而改善患者臨床癥狀。

SSc主要是以氣道及肺間質為主的一種炎癥表現，在疾病的發生和發展慢性過程中，損傷與修復交替進行，最終導致大量的纖維組織增生及肺泡壁結構的破壞。因此，氣道壁增厚和管腔狹窄可使氣道重塑，氣道阻力長期進行性地增加和不可逆氣流阻塞，導致以膠原為主的細胞外基質在氣道壁的過度沉積，是最終加重SSc肺纖維化的主要原因。HA、LN、PCⅢ是細胞外基質的主要組成部分，它們參與SSc肺部疾患的演變過程，加重了SSc肺纖維化的炎性反應。研究發現，患者年齡越大，病史越長，血清HA、LN、PCⅢ含量越高，呈現正相關，而與IC、FEV1、FVC均呈負相關[12]。因此，血清HA、LN、PCⅢ的變化情況在一定程度上反映了SSc肺纖維化病理變化過程，是評估SSc肺纖維化預后以及治療效果的一項重要指標[13]。本研究結果表明，治療組p(O2)、pH、SaO2、IC、FEV1、FVC、FEV1/FVC的比值均高于對照組，p(CO2)、HA、LN、PCⅢ值均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這與文獻[12]結論基本一致。說明參麥開肺散在治療SSc肺纖維化中，對改善肺功能指標、血氣分析指標、氣道重塑指標均獲得很好的臨床療效。

綜上所述，參麥開肺散治療SSc肺纖維化可顯著改善患者肺功能指標、血氣分析指標及氣道重塑指標，治療總有效率優于對照組，臨床癥狀大為改善，應用過程中血、尿、糞常規、肝腎功能等安全性指標均正常，患者未發生過敏及臟器損害等嚴重不良反應，表明參麥開肺散治療SSc肺纖維化安全可靠，療效確切，值得臨床推廣應用。

參考文獻

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(本文編輯：李珊珊)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.005 10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.006

通訊作者：△河北醫科大學附屬以嶺醫院醫學影像科，河北石家莊050091

作者簡介：郭剛(1968—)，男，主任醫師，教授，碩士。研究方向：硬皮病、肺纖維化等風濕免疫疾病中西醫結合診療。

【中圖分類號】R593.25；R563.058

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)02-0177-05

(收稿日期：2015-09-17)

Effects of Shenmai-kaifei powders on the indexes of airway remodeling and pulmonary function in systemic sclerosis patients with pulmonary fibrosis

GUOGang*,LIXiaojiao,LIHuiyun,etal.

*DepartmentofRheumatismandImmunology,YiLingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang050091

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effects of Shenmai-kaifei powders on the treatment of systemic sclerosis (SSc) combined with pulmonary fibrosis. Methods 60 SSc patients with pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups. Both were given basic routine therapy. 30 patients in treatment group were treated by Shenmai-kaifei powders. 30 patients in control group were treated by roxithromycin and acetylcysteine. The treatment course was 12 weeks in two groups. The indexes of pulmonary function, blood gas analysis and airway remodeling before and after treatment were observed, and the clinical effects were statistically evaluated. Results The total effective rate in treatment group (93.30%) was superior to that in control group (70.00%, P<0.05). The arterial partial pressure of oxygen [p(CO2)], pH, blood oxygen saturation (SaO2), inspiratory capacity (IC), forced expiratory volume 1 second (FEV1), forced expiratory volume (FVC) and FEV1 / FVC ratio after treatment were increased in two groups (P<0.05，P<0.01), and the partial pressure of CO2 [p(CO2)], hyaluronic acid (HA), laminin (LN) and procollagen type Ⅲ (PCⅢ) were decreased (P<0.05，P<0.01). The improvements in treatment group was superior to those in control group (P<0.05，P<0.01). Conclusion Shenmai-kaifei powders can significantly improve the pulmonary function in SSc patients with pulmonary fibrosis, and intervene in airway remodeling, without obvious adverse reactions, have significant clinical effect.

【Key words】Renshen; Maidong; Scleroderma; Systematic; Lung disease; Interstitial; Combine therapy of traditional Chinese and western medicine

※ 項目來源：國家自然科學基金面上項目(編號：81270120)；河北省中醫藥管理局2007年度科研課題計劃(編號：2007140)