蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌患者心肌損傷相關因素的影響

黃鄒琴，柳子川，李濤，郭志剛2，羅良平3

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蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌患者心肌損傷相關因素的影響

黃鄒琴1，柳子川1，李濤1，郭志剛2，羅良平3

（1.廣州醫(yī)科大學 附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州510095；2.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院，廣東廣州510515；3.暨南大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州510630）

摘要：目的探討蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌患者心肌損傷相關因素的影響。方法選取經手術治療后輔以化療的乳腺癌女性患者54例，分別在化療前、化療后1個月和2年檢測超聲心動圖、肌鈣蛋白Ⅰ（CtnI）和腦鈉肽前體（BNP）等因素的變化情況。結果在化療前及化療后不同期間，患者心率、血紅蛋白未見明顯變化。血漿BNP在患者發(fā)生心血管事件時明顯升高，且隨年齡增長（51～70歲）升高尤為顯著（P＜0.05）。血漿CtnI在化療后1個月上升，2年后下降至化療前水平。左室射血分數（LVEF）在患者化療后1個月明顯下降，且隨年齡增長（51～70歲）降低。結論 血漿BNP變化可作為臨床監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后患者心功能損傷的一個重要指標。

關鍵詞：蒽環(huán)類藥物；乳腺癌；腦鈉肽前體；左室射血分數；肌鈣蛋白Ⅰ

網絡出版時間：2016-06-14 14：40 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160614.1440.001.html

蒽環(huán)類藥物單用或聯(lián)合其他藥物使用，已廣泛應用于乳腺癌患者術后的輔助化療。近來發(fā)現蒽環(huán)類藥物雖作為一種高效的抗腫瘤藥物，但存在藥物累計劑量依賴性心臟毒性作用，其主要表現為心律失常、不可逆性心肌病及充血性心力衰竭等，其中充血性心力衰竭通常在不連續(xù)用藥之后1年內或更遲時間發(fā)生，嚴重影響患者治療的療效［1-3］。盡早發(fā)現蒽環(huán)類藥物心臟毒性的相關指標，推測其對心功能的影響，對于及時調整藥物劑量或停藥等處理具有重要意義。本研究通過檢測乳腺癌患者經蒽環(huán)類藥物化療后超聲心動圖、心電圖、腦鈉肽前體（BNP）和肌鈣蛋白Ⅰ（CtnI）的變化情況，分析左室收縮功能與BNP和CtnI的關系，探討B(tài)NP和CtnI能否作為預測心功能損傷的臨床指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2010年4月—2012年4月間經蒽環(huán)類藥物化療的早期乳腺癌患者54例。入組標準：（1）有病理學檢查證實早期乳腺癌患者，患者乳腺癌腫塊超過1 cm，TNM分期超過Ⅱa期，無遠處轉移；（2）既往無心力衰竭病史；（3）既往未使用蒽環(huán)類藥物或縱膈放療；（4）血常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常；（5）所有患者均行乳房切除手術或保乳術治療，無證據表明遠處轉移。排除標準：心、肺功能不全及其他嚴重疾病。剔除標準：化療期間出現嚴重的心臟毒性表現，如心律失常、心力衰竭等不能完成化療者；或化療期間發(fā)生其他系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥或損傷；未能隨訪2年者。

1.2 方法

所有患者均接受AC方案密集化療4個療程，之后TAC方案化療2個療程。AC方案為環(huán)磷酰胺600 mg/m2、表阿霉素60 mg/m24個周期的化療；TAC方案為多西他賽75 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/ m2、表阿霉素50 mg/m2。14 d為1個化療周期，每月2個周期，連續(xù)化療，化療周期的第1天靜脈輸注以上藥物。

在化療之前所有患者均完成心血管評估，檢測超聲心動圖（左室射血分數，LVEF）、心電圖、BNP 和CTnI，以上指標在治療結束后1月、2年隨訪重復檢測。如有必要，化療后行局部放療?；熎陂g或者隨訪期出現心律失常等心血管事件隨時停藥給予對癥處理。治療過程中如無心血管癥狀則2年隨訪期內發(fā)生心血管事件者或者LVEF降低超過10%者為A組，未發(fā)生心血管事件及其他者為B組［4］。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

54例女性乳腺癌患者，年齡為23～70歲，治療過程中無心血管癥狀，2年隨訪期內發(fā)生心血管事件者或LVEF降低超過10%患者共13例（A組），未發(fā)生心血管事件患者為41例（B組）。患者基本資料見表1。

表1 54例患者基本臨床資料Table 1 General characteristics of 54 cases of breast cancer patients

乳腺癌患者經蒽環(huán)類藥物化療前、化療結束1個月和2年后超聲心動圖、心電圖、BNP和CtnI等指標的變化情況見表2。化療后1個月，患者血清中BNP和CtnI水平明顯上升（P＜0.05），而2年后BNP和CtnI水平下降，與化療前相比差異無統(tǒng)計學意義。超聲心動圖結果顯示，LVEF在化療后1個月明顯降低（P＜0.05），而2年后未能恢復至化療前水平（P＜0.05）。在化療前及化療后2年期間，患者心率、血紅蛋白水平未見明顯變化。

表2 患者各項指標檢測結果Table 2 Principle parameters in the breast cancer patients

不同年齡組患者BNP、CtnI和LVEF在化療前和化療后不同時期的變化情況見表3。血漿BNP水平在患者發(fā)生心血管事件A組中升高，且隨年齡增長（51～70歲組）升高尤為明顯。血清CtnI在化療后1個月上升，隨后下降，在心血管事件發(fā)生（A組）或未發(fā)生（B組）患者間未見明顯差異。LVEF在患者接受化療后1個月明顯下降，尤其在A組中隨年齡增長（51～70歲組）降低更為顯著。

表3 各項檢測指標在兩組患者間的比較Table 3 Difference of the main parameters between two groups

3 討論

蒽環(huán)類藥物化療后患者出現心力衰竭的概率為3%～48%，這與藥物累計劑量相關［5-8］，其引起心臟毒性涉及多因素參與，如蒽環(huán)類藥物通過激活ROS通路，影響心肌細胞生物學功能，并促前炎癥因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放，加劇炎癥反應損傷，最終誘發(fā)心肌細胞凋亡［9］，對心臟功能產生不可逆影響。Wojtacki等報道若患者接受化療和放療聯(lián)合治療時，其心血管事件發(fā)生率更高，而致病劑量更低［8］。因此早期監(jiān)測并預警蒽環(huán)類藥物潛在心臟毒性顯得尤為重要。采用敏感、特異的無創(chuàng)性檢查指標來監(jiān)測心功能損傷早期異常，有助于判斷腫瘤患者應用蒽環(huán)類藥物后是否更易發(fā)生遲發(fā)性心臟功能損傷，對于臨床早發(fā)現、早處理具有重要意義。

CtnI是心肌特有的一種受縮調節(jié)蛋白，在心肌細胞損傷時，CtnI水平明顯升高，故具有高度的心肌特異性。Cardinale等［10］報道患者接受蒽環(huán)類藥物治療后，血漿CtnI水平升高，則預后良好，心血管預后3年隨訪心血管事件發(fā)生率低于1%，但升高的CTnI降低延遲或者繼續(xù)升高則提示預后不良。BNP主要由心室肌細胞合成和分泌，心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件，故血漿BNP水平升高成為代表左心室功能不全的敏感標志［11］。本研究發(fā)現蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌患者心力衰竭發(fā)生率低于預期，估計與患者使用表阿霉素替代阿霉素和隨訪時間相關?；颊週VEF水平在化療后1個月下降，2年隨訪期間LVEF水平未能回升，而BNP和CtnI水平在化療后1個月明顯上升，提示蒽環(huán)類藥物在治療早期即可誘發(fā)心肌細胞損傷發(fā)生。

心血管損傷事件發(fā)生在不同年齡組乳腺癌患者輔助化療中存在差異。血漿CtnI水平在腫瘤患者化療后1個月升高，兩組間未見統(tǒng)計學差異，提示CtnI并非作為預測蒽環(huán)類藥物化療后心功能事件的良好指標。化療前和化療后2年隨訪發(fā)現，心血管事件發(fā)生（A組）患者BNP水平明顯高于未發(fā)生心血管損傷（B組）患者，而兩組患者LVEF水平未見明顯差異，提示化療前患者高BNP更易發(fā)生心臟毒性作用，且發(fā)病率與年齡呈一定相關性。

本研究提示患者血漿BNP變化可作為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后心功能損傷的一個重要指標，并預示年老和高水平BNP乳腺癌患者在化療后2年期內更易發(fā)生心肌細胞損傷，與心臟功能障礙相關。

參考文獻：

［1］FISHER P W，SALLOUM F，DAS A，et al.Phosphodiesterase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardiotoxicity［J］.Circulation，2005，111（13）：1601-1610.

［2］FAJARDO G，ZHAO M，POWERS J，et al.Differential cardiotoxic/cardioprotectiveeffectsofbeta-adrenergic receptor subtypes in myocytes and fibroblasts in doxorubicin cardiomyopathy［J］.J Mol Cellul Card，2006，40（3）：375-83.

［3］SINGAL P K，ILISKOVIC N.Doxorubicin-induced cardio myopathy［J］.New England J Med，1998，339：900-9005.

［4］MAURO F，ORNELLA G，MARCELLA O，et al.Cardiotoxi city after anthracycline chemotherapy in breast carcinoma：effects on left ventricular ejection fraction，troponin I and brain natriuretic peptide［J］.Int J Card，2011，148（2）：194-198.

［5］VON HOFF D，LAYARD M，BASA P，et al.Risk factor for doxurubicin-induced congestive heart failure［J］.Ann Int Mad，1979，91：710-717.

［6］SWAIN S M，WHALEY F S，EWER M S.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin.A retrospective analysis of three trials［J］.Cancer，2003，97：2869-2879.

［7］SHAN K，LINCOFF A，YOUNG J.Anthracycline-induced cardiotoxicity［J］.Ann Int Med，1996，125：45-78.

［8］WOJTACKI J，LEWICKA-NOWAK E，Lesniewsky-Kmak K. Anthracycline-induced cardiotoxicity：clinical course，risk factors，pathogenesis，detection and prevention-review of the literature［J］.Med Sci Monit，2000（6）：411-420.

［9］SAUTER K，WOOD L J，WONG J，et al.Doxorubicin and daunorubicin induce processing and release of interleukin-1 through activation of the NLRP3 inflammasome［J］.Cancer Bio&Ther，2011，11（12）：1008-1016.

［10］CARDINALE D，SANDRI MT，COLOMBO A，et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy ［J］.Circulation，2004，109：2749-2744.

［11］MCDONAGH T A，ROBB S D，Murdoch D R，et al. Biochemicaldetectionofleftventricularsystolic dysfunction［J］.Lancet，1998，351：9-13.

（責任編輯：王昌棟）

中圖分類號：R737.3

文獻標志碼：A

文章編號：1006-8783（2016）03-0383-04

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016011203

收稿日期：2016-01-12

基金項目：廣東省自籌經費類科技計劃項目（粵科規(guī)財字【2015】110號）

作者簡介：黃鄒琴（1966—），女，副主任技師，主要從事心臟電生理研究，Email：huangzouqin@126.com。

Effect of anthracycline chemotherapy on the related factors of myocardial injury in patients with breast cancer

HUANG Zouqin1，LIU Zichuan1，LI Tao1，GUO Zhigang2，LUO Liangping3
（1.Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China；2.Department of Cardiology，Nanfang Hospital，Guangzhou 510000，China；3.Department of Medical Imaging Center，the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510630，China）

AbstractObjective To study the effect of anthracycline chemotherapy on the related factors of myocardial injury in patients with breast cancer.Methods 54 cases of breast cancer patients treated with chemotherapy after surgery were selected.The changes of echocardiography cardiac troponin I CtnI and brain natriuretic peptide BNP and other factors were detected before chemotherapy and 1 month and 2 years after chemotherapy.Results There was no significant change in heart rate and hemoglobin in patients before and after chemotherapy.Plasma BNP was significantly elevated in patients with cardiovascular events and increased obviously with age 51-70 years P＜0.05 .Plasma CtnI increased 1 month after chemotherapy and decreased to pre-chemotherapy level after 2 years.LVEF decreased significantly in 1 month after chemotherapy and decreased with age 51-70 years .Conclusion Plasma BNP changes can be used as an important indicator of cardiac function in breast cancer patients undergoing anthracycline chemotherapy.

AKey wordsanthracyclines breast cancer BNP LVEF cardiac troponin I