活血祛瘀中藥對慢性腎臟病早期患者血清β2微球蛋白、胱抑素C的影響

劉勇志，趙峰波，和興彩，劉云明

(河北省石家莊腎病醫院，河北 石家莊 050061)

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活血祛瘀中藥對慢性腎臟病早期患者血清β2微球蛋白、胱抑素C的影響

劉勇志，趙峰波，和興彩，劉云明

(河北省石家莊腎病醫院，河北 石家莊 050061)

[摘要]目的觀察活血祛瘀中藥治療慢性腎臟病(CKD)早期患者的臨床療效。方法將符合標準的120例CKD早期患者按照入組順序隨機分為對照組和治療組，每組60例。對照組給予常規治療，治療組在常規治療的基礎上加用活血祛瘀中藥治療。觀察2組治療6個月以后臨床療效及β2微球蛋白、胱抑素C、腎小球濾過率等指標的變化。結果治療后治療組總有效率為85.00%，對照組總有效率為48.33%，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后β2微球蛋白、胱抑素C、腎小球濾過率改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。結論活血祛瘀中藥在CKD早期患者治療中能明顯降低β2微球蛋白與血清胱抑素C濃度，提高患者腎小球濾過率，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]中醫中藥；活血祛瘀；慢性腎臟病；β2微球蛋白；胱抑素C

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的不同階段血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)與血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是表示腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，GFR)受損的有用標記物[1]。CKD患者GFR在正常值范圍時，血清β2-MG與CysC濃度就可以升高，目前已被認為是反映GFR準確而敏感的指標[2]。所以，通過血清β2-MG與CysC濃度測定，早期發現、早期治療CKD患者，往往能取得滿意的療效。我院2013年1月—2015年5月選取CKD早期(GFR 80～100 mL/min)血清β2-MG與CysC濃度升高的60例患者，加用活血祛瘀中藥治療，在降低指標和延緩CKD的進展方面都取得了良好療效，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期住院的CKD早期患者120例，血清β2-MG與CysC濃度均高于正常值(β2-MG>2.7 mg/L，CysC>1.03 mg/L)，血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)均在正常范圍之內(Scr<133 μmol/L,BUN<7.1 mmol/L)。其他入選標準：①腎臟病病史>3個月；②中醫辨證均有血瘀表現，面色晦暗，皮膚甲錯，舌質紫暗，舌邊有瘀斑瘀點，脈澀或細澀。排除腎臟病病史<3個月者；炎癥患者；不能配合長期觀察的患者。隨機分為治療組和對照組。其中治療組60例，男32例，女28例；年齡18～61(42.6±4.23)歲；病程5～24(15.2±2.3)個月。對照組60例，男36例，女24例；年齡19～67(44.2±6.32)歲；病程5～27(16.4±2.6)個月。2組性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組患者給予常規治療：金水寶膠囊(江西濟民可信金水寶制藥有限公司生產，國藥準字Z10890003)口服，6粒/次，3次/d；黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司生產，國藥準字Z19990040)口服，5粒/次，3次/d。血壓升高者給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514)10 mg，2次/d。治療組在常規治療的基礎上加用活血祛瘀中藥治療，基本藥物組成：酒大黃10 g、三七10 g、川芎15 g、丹參20 g、當歸15 g、黃芪30 g。血瘀明顯伴有肌膚甲錯較重者加三棱10 g、莪術10 g；氣虛血瘀者加黨參20 g、白術15 g、山藥15 g、甘草10 g；氣滯血瘀者加柴胡12 g、枳殼10 g、白芍15 g；24 h尿蛋白定量較多者加白花蛇舌草30 g、地龍10 g、雞血藤10 g、薏苡仁30 g；血尿明顯者加白茅根30 g、茜草15 g、小薊15 g。根據患者具體情況組方用藥。每日1劑，水煎取汁300 mL，早、晚分2次口服。

1.3觀察指標均以入院后我院檢查的血清β2-MG、血清CysC、GFR(采用MDRD1方程計算)指標為參考值，分別于用藥后6個月檢查相關指標，觀察患者治療6個月后各項指標的變化。

1.4療效評價標準療效觀察參考國家中醫藥管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]慢性腎衰竭臨床研究指導原則制定。顯效：癥狀積分減少>60%，GFR增加≥20%，β2-MG、CysC降低≥20%；有效：癥狀積分減少>30%，GFR增加10%～20%；β2-MG、CysC降低10%～20%。穩定：癥狀積分減少<30%，GFR無降低,或增加<10%，β2-MG、CysC降低<10%。無效：臨床癥狀無改善或加重，GFR降低，β2-MG、CysC升高。

2結果

2.12組患者治療后臨床療效比較治療后治療組總有效率明顯高于對照組，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組患者治療前后指標變化對比治療前2組患者血清β2-MG、CysC、GFR水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；治療后治療組各指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，對照組除CysC明顯改善外，其他指標改善不明顯；治療后2組各指標比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后β2-MG、CysC、GFR水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

CKD是指各種原因引起的腎臟結構或者功能損傷(腎臟損傷病史>3個月)，伴或不伴GFR的下降，包括血液或尿液成分異常及影像學異常的慢性疾病。據相關資料顯示，在美國20歲以上的成年人CKD患病率達13%，且呈逐步上升趨勢[4]。我國統計資料顯示，北京市18歲以上的城鄉人群中CKD的患病率也為13%，其人群總知曉率不足10%[5]。CKD流行病學的特點是多呈隱匿性漸進過程，患者到醫院就診時一般都已經進入病程的后期。相關資料顯示，我國約有2/3的腎臟病患者就診時的SCr已經超過176.8 μmol/L,1/4的患者首次就診時SCr已經超過530.4 μmol/L[6]。主要原因是患者對于CKD的病情知曉率低，導致患者就診過晚。盡管慢性腎衰竭的腎臟替代治療已經有了長足的發展，挽救了大量患者的生命，但是全球慢性腎衰竭患者進行透析的人數卻在快速增長，造成透析費用的迅速增長，所以大多數終末期腎臟病患者還是得不到及時救治。由此可見，CKD患者必須早期發現并積極地進行干預治療，才能有效地延緩進入終末期腎衰竭的速度。雖然目前對于CKD的二級預防已引起了臨床和實驗研究的廣泛重視，但是對于CKD患者的早期發現和早期治療還沒有普及。

傳統評價腎功能的方法多采用GFR，但由于干擾因素比較多，所以無法早期評價腎功能的狀態。近年來各醫院都在試用直接測定血清β2-MG、CysC等濃度的方法取代上述檢測。血清β2-MG是一種幾乎所有有核細胞都可產生的小分子量(11.8 kD)蛋白。生理條件下血液中含量甚微，約為2 mg/L，可自由透過腎小球濾過膜，但99.9%在近端腎小管可被重吸收并降解，僅有微量隨尿液排出。因此，血清β2-MG濃度升高，說明GFR已有下降[7]。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C的簡稱。CysC是一種低分子量非糖基化堿性蛋白，機體所有有核細胞均可表達，每日分泌量恒定，能自由透過腎小球濾過膜。原尿中的CysC在近曲小管幾乎全部被上皮細胞吸收，尿中僅少量排出，而且CysC水平不受飲食、身高、體質量、年齡、惡性腫瘤等的影響。因此，血清CysC水平也是反映腎小球濾過功能的一個敏感且特異的指標[8]。因此，血清β2-MG和CysC的測定均能較腎小球濾過率更早地反映慢性腎臟病患者的腎功能狀態，CysC異常要比血清β2-MG出現的更早，敏感性更高[9]。

CKD在中醫疾病中沒有確切的病名，屬于“水腫”“虛勞”“腎風”“溺毒”等范疇。其病機多屬于本虛標實，《金匱·虛勞病》提出：“五臟虛損,尤重脾腎”，所以其本虛多以脾、腎虛為主；邪實則分為瘀血、濕濁與水氣三類等[10]。脾腎虛損，以致氣血運行乏力，導致血行不暢，瘀血內生。故CKD患者臨床多有血瘀證表現，如面色黧黑、唇甲青紫、肌膚甲錯，舌質紫暗，有瘀斑瘀點，脈澀或結代等。現代醫學也證實，慢性腎臟病多有外周血流減慢、血液黏度增加、血小板聚集等高凝狀態，并且多存在腎小球系膜基質增生、纖維組織增生、腎小球硬化等病理改變，上述病理改變與血瘀證密切相關，屬于腎絡瘀阻，是發生在腎臟的微型癥積,所以血瘀證既是誘發及加重慢性腎臟病的病理因素，也是發病及病機演變的關鍵環節[11]。由此可見，血瘀是貫穿CKD患者整個病程的重要因素。

藥理研究結果顯示，活血祛瘀中藥可以擴張腎臟血管，改善微循環，增加纖維蛋白的活性、減少血小板凝聚，清除免疫復合物、抑制增殖性病變等作用[12]。沈燁渠等[13]通過活血祛瘀法治療腎臟病發現，活血祛瘀中藥具有以下作用：①抑制炎癥反應；②抑制成纖維細胞過度活化，促進其凋亡；③抑制腎小管上皮細胞轉分化；④拮抗ECM增多與其降解減少等作用。本研究選取藥物中，大黃涼血解毒、逐瘀通經、瀉下攻積，酒制加強其活血祛瘀通經功效，為治療CKD的要藥；三七散瘀止血，既能活血又能止血，為活血祛瘀之要藥；川芎活血行氣、祛風止痛，即能活血又能行氣；當歸活血補血，為治療氣虛血瘀必備；丹參活血祛瘀，通經止痛，重用更能增加其活血祛瘀之效；黃芪為補氣要藥，配合諸藥以補氣活血，氣行則血行；血瘀明顯肌膚甲錯較重者加三棱、莪術取其破血逐瘀之力。以上藥物中重用丹參活血、黃芪補氣，再配合當歸的補血活血，起到補氣、活血、行血、散瘀的作用，以上諸藥配合既能活血又能行血，既能補氣又能行氣，故能起到很好的治療作用。對活血祛瘀中藥的現代藥理研究中，也充分證實了上述藥物在CKD治療中的作用：大黃具有殺菌作用、抗炎作用，能夠抑制或減少機體變態反應性損害, 且有助于清除免疫復合物, 并具有消腫、鎮痛的作用[14]；黎磊石等[15]通過動物實驗證實，大黃可減輕殘余腎單位氧耗和高代謝，抑制殘余腎單位代償性肥大，抑制系膜細胞增生，延緩腎衰竭的進展；還能改善腎衰竭時的脂質紊亂，抑制蛋白質分解，調整氮質代謝，改善慢性腎衰竭時血清氨基酸譜等作用。丹參、川芎、三七等可明顯改善毛細血管的脆性, 并增加毛細血管的張力，降低腎小球毛細血管通透性,能夠不同程度地解除微循環障礙,改善腎臟微循環[16]。丹參、當歸等均能夠有效調節血脂含量，抑制動脈硬化,進而預防腎臟毛細血管血栓的形成, 抑制血管壞死的進展[17]。崔冰等[18]發現黃芪注射液可改善血液流變性和微循環，降低血漿黏度、紅細胞聚集度、纖維蛋白含量，增強紅細胞變形能力，抑制血小板的聚集，減輕血液高凝狀態，從而抑制凝血過程誘生的內皮素(ET)產生。

對于CKD早期的患者，西醫治療手段大部分都是對癥處理，包括應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素Ⅰ型受體阻斷劑(ARB)改善腎小球內“三高”狀態，以及他汀類藥物降脂治療等，雖然能短期延緩CKD患者的病情進展，但很難達到指標的好轉，獲得滿意的療效。在本研究中，筆者通過血清β2-MG與CysC濃度測定，早期發現和評估CKD患者病情進展，并運用活血祛瘀中藥進行治療，取得了滿意的療效。本研究顯示，早期CKD患者在西醫治療的基礎上加用活血祛瘀中藥治療，并根據患者具體情況隨證加減組方，在CKD早期尤其是SCr、BUN均在正常范圍之內，血清β2-MG與CysC已經升高的患者，能明顯改善β2-MG與CysC水平，提高CKD患者的GFR，其治療有效率可以達到85%，顯效率可以達到35%，明顯高于對照組，能有效延緩CKD患者的病情進展。

綜上所述，活血祛瘀中藥能夠有效改善CKD早期患者的生化指標，并能提高患者的GFR，從而阻斷和/或延緩CKD患者的病情進展。活血祛瘀中藥組方靈活，取材方便，價格便宜。合理應用活血祛瘀中藥必能為CKD患者找到一條簡便、宜行、有效的治療方法，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]Donadio C. Serum and urinary markers of early impairment of GFR in chronic kidney disease patients:diagnostic accuracy of urinary β-trace protein[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2010,299(6):1407-1423

[2]孫秀麗，陳愛珍. 慢性腎臟病不同時期血清CysC、β2-MG的變化特點及其與Scr的相關性研究[J]. 醫學研究雜志,2011,40(3):104-107

[3]國家中醫藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S]． 北京：中國醫藥科技出版社，2002：163-167

[4]Coresh J,Selvin E,Stevens LA,et al. Prevalence of chronic kidney disease in the united states[J]. JAMA,2007,298(17):2038-2047

[5]Zhang L，Zhang P，Wang F，et al. Prevalence and factors associated with chronic Kidney disease：a population study from Beijing[J]. Am J Kidney Dis，2008,51(3):373-384

[6]左立，王梅，王海燕. 部分腎科醫生在慢性腎臟病診斷和治療領域中的工作概況[J]. 中華腎臟病雜志，2005,21(3):127-132

[7]王鴻利. 實驗診斷學[M]. 2版. 北京：人民衛生出版社，2011:206-208

[8]朱槿宏,元淑巧,于海濤,等. 胱抑素C在腎功能評價中的臨床意義[J]. 中國衛生檢驗雜志，2011，21(6) :1569-1570

[9]趙峰波，郭家旺，劉勇志，等. 血清β2微球蛋白、胱抑素C在評價早期腎功能損傷中的敏感性[J]. 實用臨床醫學雜志，2013,17(21):157-158

[10] 唐英，朱祎，王東，等. 黃芪、丹參有效單體對慢性腎功能衰竭大鼠腎組織轉化生長因子β1和結締組織生長因子mRNA的影響[J]. 中醫雜志，2014，55(2)：144-147

[11] 武士鋒，王自敏. 王自敏從"瘀"論治慢性腎臟病經驗[J]. 上海中醫藥雜志，2010，44(6)：19-20

[12] 艾淑珍,孫福云,王艷. 從瘀論治腎病頑固性水腫37例臨床觀察[J]. 中國中西醫結合腎病雜志,2002,3(7):421

[13] 沈燁渠，何立群. 活血祛瘀法在腎間質纖維化中的防治機制研究進展[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2010,11(2):178-180

[14] 沈會，陶漢華，張詔，等． 基于《金匱要略》虛勞理論探討慢性腎功能衰竭的辨治規律[J]. 中華中醫藥雜志，2014，29(3)： 752-754

[15] 黎磊石，劉志紅. 大黃延緩慢性腎功能衰竭的臨床及實驗研究[J]. 中西醫結合雜志，1991,11(7):392-396

[16] 邵命海，王琛，楊婧，等. 丹參多酚酸鹽對慢性腎功能衰竭大鼠腎功能和腎內氧耗的影響[J]． 上海中醫藥大學學報，2012，26(3)：66-69

[17] 王春亮. 活血化瘀中藥防治糖尿病腎病的理論研究[D]． 沈陽：遼寧中醫藥大學，2012：24

[18] 崔冰，姚孟英，陶雅非． 黃芪注射液對慢性腎衰竭病人腎功能及內皮素的影響[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2005，6(3):166-167

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.19.017

[中圖分類號]R692

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)19-2103-03

[收稿日期]2015-12-10