阿爾茨海默病的防治研究進展

趙智林　劉振香

[摘 要] 阿爾茲海默病發病機制復雜，目前多數學者認為β-淀粉樣蛋白級聯反應、Tau蛋白過度磷酸化是導致該病發生發展的主要原因。AD的主要病理變化一般在患者有明顯臨床癥狀前10年就能在腦內被觀察到，一旦出現癥狀表明神經細胞已嚴重損傷，因此，AD的早期預報和干預更具有價值。目前該病的治療藥物以乙酰膽堿酯酶抑制劑及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑為主，但療效欠佳，同時，疫苗及單克隆抗體的安全性及防治效果受限。近年來，以Tau為靶點的治療策略、生物多糖及中草藥在阿爾茲海默病的臨床治療中均受到關注。

[關鍵詞] 阿爾茲海默病；預防；治療；進展

中圖分類號：R735.2 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）03-005-03

DOI：10.11876/mimt201603002

阿爾茲海默病（Alzheimers disease，AD）可導致進行性記憶減退、認知障礙、人格改變等癥狀 [1]。據預計，至2050年我國老年人口比例將達到35%，而65歲以上人群AD發病率高達10%以上[2]，屆時AD引發的家庭問題、經濟負擔可能對我國造成嚴重影響。但目前膽堿酯酶抑制劑、乙酰膽堿受體激動劑等藥物在AD的治療中僅能起到對癥作用，無法從根本上延緩和逆轉疾病進展[3]。據美國文獻統計[4]，若能將AD發病延遲5年，則10年之后AD患者可減少100萬，50年后可減少400萬。AD的主要病理變化一般在患者有明顯臨床癥狀前10年就能在腦內被觀察到，一旦出現癥狀后，神經細胞已嚴重損傷，此時進行治療療效不佳，因此，AD的早期預報和干預更具有價值。本文對近年來關于AD的發病機制及防治方法研究進行綜述，旨在為AD的預防及治療提供參考。

1 發病機制

自20世紀初第一例AD患者報道以來，人們對AD神經病理學的研究不斷深入。20世紀中葉，有學者發現AD患者腦組織中存在廣泛的老年斑、神經元纖維纏結及神經元缺失等特征性病理學改變，也是導致淀粉樣腦血管病的主要原因[5-6]。β-淀粉樣蛋白是由β-淀粉樣前體蛋白經內源性蛋白酶水解生成的產物，其相對分子質量約為4.12KD，研究表明，淀粉樣前體蛋白突變與家族性AD的發生具有直接關聯，該部分患者約占AD患者總數的10%[7]。散發性AD與頭部外傷、病毒感染、環境因素等多種因素有關，但多數研究均表明，無論是家族性AD還是散發性AD，均具有相似的病理學特點，即細胞膜上淀粉樣前體蛋白大量分泌，經β-分泌酶及γ-分泌酶裂解后，釋放出大量可溶性β-淀粉樣蛋白，當機體對其處理能力到達一定限度后，多余的β-淀粉樣蛋白即聚集于大腦皮層、腦血管周圍、神經元之間[8-9]。β-淀粉樣蛋白以纖絲狀密集沉積，導致神經炎性老年斑出現，其神經毒性明顯，也是導致各類臨床癥狀發生發展的主要原因。

目前AD的病理生理發病機制尚未完全闡明，亦有部分學者提出Tau蛋白過度磷酸化學說、神經炎性學說、氧化應激學說和能量代謝學說等，但均以β-淀粉樣蛋白級聯反應為首要表現，β-淀粉樣蛋白在腦內過度的沉積可逐漸導致神經元突觸功能障礙的發生及Tau蛋白過度磷酸化的發展，最終導致神經元的死亡及認知功能的衰退[10-11]。

2 防治現狀

2.1 一線治療藥物

目前AD的一線治療藥物以乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchE1）及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑為主。以往AcheE1的代表藥物為他克林，但長期研究表明，該藥物對患者肝功能存在明顯影響，不利于老年患者預后的改善，故已被淘汰[12]。目前常用的AcheE1類藥物包括多奈哌齊、利斯的明等，其主要作用機制為阻斷神經遞質乙酰膽堿的分解過程，對于早期AD的治療存在一定的效果，但多數患者確診時已進入中晚期，其乙酰膽堿合成速度已出現大幅下降，故限制了該類型藥物應用[13]。以鹽酸美金剛為代表的NMDA受體拮抗劑在抑制大腦中興奮性遞質谷氨酸鹽的活性、增強乙酰膽堿通道、減少細胞內Ca2+超載等方面發揮了重要作用，能夠有效拮抗AD患者NMDA受體過度激活狀態，緩解中晚期患者癥狀，體現了較佳的臨床療效。

2.2 疫苗及單克隆抗體

β-淀粉樣蛋白是結構清楚的AD病理性多肽，故多數疫苗均以該分子為靶點。然而，全球各大醫藥公司針對AD開發的疫苗均在實驗階段宣告失敗，且多數疫苗對實驗者非但無預防效果，還大大增加了其腦膜炎、重癥AD的發生風險[14]，這促使預防藥物向另一個方向轉變。有研究發現，AD患者血清免疫球蛋白（Ig）存在明顯降低狀態，且以健康人外周血制備Ig，注射至AD患者體內，可使其認知功能得到明顯改善[15]，但Ig來源稀少、制備困難、價格昂貴，且臨床試驗并未得到理想的效果[16]。故近年來，以疫苗及單克隆抗體防治AD的想法已被逐漸擱置。

2.3 以Tau為靶點的治療策略

多數學者認為，β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白過度磷酸化在AD發病過程中起到了相輔相成作用[17-18]：前者是造成患者早期發病的主要原因，后者主要影響神經元。Sperling等[19]通過動物實驗表明，抑制Tau蛋白的過度磷酸化過程、阻止Tau蛋白聚集并促進Tau蛋白的清除，有助于改善認知功能、減輕神經元損傷。其中，鋰鹽作為糖原合成酶激酶-3（GSK-3）的抑制劑，在減緩AD患者認知功能減退速度方面的作用已得到臨床證實[20]。

但也有研究發現，GSK-3在磷酸化Tau蛋白的同時，也參與了其他底物的磷酸化過程[21]，故篩選出不影響GSK-3對其他底物磷酸化過程的藥物，是保證臨床治療安全性的前提，也是今后研究的重點所在。

2.4 生物多糖的神經保護作用

生物體內的多糖發揮著能量儲存、結構支持、防御和抗原定性等多種重要功能，在此基礎上，有研究表明，生物多糖在調節機體免疫功能、抑制腫瘤繁殖、延緩老化過程等方面亦存在一定意義[22]。靈芝多糖、香菇多糖、姬松茸多糖是微生物多糖的代表，具有提高抗氧化酶活性、延緩細胞凋亡、減輕炎性反應等功能，在減輕神經元退行性變、保護神經細胞等方面具有一定效果；肉蓯蓉多糖、藻類多糖是植物多糖的代表，其亦可通過減輕活性自由基損傷、加速機體對自由基的清除過程，起到抑制神經細胞凋亡、延緩AD病理過程的作用；殼寡糖、海參多糖是動物多糖的代表，具有良好的生物相容性，可有效降低β-淀粉樣蛋白的生物活性，促進神經元的分化及突觸生長，從而抵抗β-淀粉樣蛋白造成的神經損傷，有助于神經系統穩定性的恢復[23]。各類多糖資源來源豐富、制備簡單，但以多糖作為主要成分的AD防治藥物仍處于早期臨床試驗階段，其在AD防治中具有一定應用前景。

2.5 中醫理論在AD治療中的應用

中醫認為，AD病機為腎精衰枯、髓減腦消、神機失用，故補腎健腦、養肝益血藥物在AD的治療中得到了廣泛關注。研究表明，中藥可通過如下三種機制改善AD患者神經功能[24]：1）通過調節膽堿能神經系統、提高單胺類神經遞質水平、影響氨基酸類神經遞質水平、促進肽類神經遞質釋放，起到調節中樞神經遞質系統功能；2）通過改善自由基代謝、抑制機體免疫與炎性反應、調節凋亡基因的啟動與表達、保護神經元等四種途徑，抑制神經元的損傷及神經細胞的凋亡；3）通過促進蛋白質及核酸合成、抑制β-淀粉樣蛋白生成與Tau蛋白的過度磷酸化，影響蛋白質及核酸的代謝過程，從根本上改善患者大腦記憶功能。中藥活性成分具有較高的開發價值，且具有多層次、多靶點、多途徑整合效應，如何有效開發中藥特異性作用成分，提高AD的防治功效，是今后臨床研究的重點。

3 總結展望

我們認為，下個世紀AD很有可能取代惡性腫瘤，成為威脅人類健康的首要疾病。特別是隨著癌癥的早期診斷與腫瘤靶向治療技術的迅速發展，患者的生存率及生存質量均得到提高，而全球老齡化處于加速階段，就目前AD病因尚不明確、防治效果不佳的現狀而言，AD的發病率上升是不爭的事實，也是影響我國乃至全球的重要疾病[25]。遺傳學與基因學的迅速發展使得AD病因的研究逐漸深入到分子層面，需要注意的是，AD的發病因素十分復雜，故應摒棄過往單一致病機制的思路，按照系統生物學觀點，將過往研究結果與衰老學建立聯系[25-26]。鑒于AD病因的復雜性及神經細胞的不可再生性，于AD發病的早期行預防性治療，將關注重點前移，方是改善患者預后質量的關鍵所在。

參 考 文 獻

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