輕度認知障礙磁共振擴散張量成像研究的Meta分析

王東東，姜春暉，王儉

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輕度認知障礙磁共振擴散張量成像研究的Meta分析

王東東，姜春暉，王儉*

［摘要］目的 用Meta分析法評價磁共振擴散張量成像對輕度認知障礙（mild cognitive impairment， MCI）的診斷價值。材料與方法 使用計算機檢索數據庫Pubmed、CNKI、萬方、維普等，收集有關磁共振擴散張量成像對MCI研究的文獻，檢索時限均為自建庫至2015年1月31日。從文獻中提取輕度認知障礙組與正常對照組（NC）所使用的定量指標各向異性（fractional anisotrophy， FA）值對不同腦區（額葉、頂葉、顳葉、枕葉、后扣帶束、海馬、海馬旁回、內囊后肢、上、下縱束、穹窿、胼胝體膝部及壓部、鉤束）的測量數據，用Meta分析軟件（Review manager 5.3）對最終符合標準的文獻進行匯總分析，獲得匯總加權均數差（weighted mean difference， WMD）及95%可信區間（95%CI）。結果 共納入47篇文獻（30篇英文、17篇中文），MCI組的FA值低于NC組，匯總WMD及95%CI為–0.05［–0.05， 0.04］，上述腦區除枕葉外差異均具有統計學意義。結論 MCI患者存在腦白質微細結構的損害，彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）技術能夠提供MCI的早期診斷指標。

［關鍵詞］輕度認知障礙；擴散張量成像；Meta分析；帕金森病

作者單位：新疆醫科大學第一附屬醫院影像中心核磁室，烏魯木齊 830054

接受日期：2016-01-06

王東東， 姜春暉， 王儉. 輕度認知障礙磁共振擴散張量成像研究的Meta分析.磁共振成像， 2016， 7（2）: 81–89.

*Correspondence to: Wang J， E-mail: jeanw1265@sina.com

Received 5 Nov 2015， Accepted 6 Jan 2016

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和老年癡呆（alzheimer disease， AD）之間的中間過渡階段，MCI轉化為AD的概率高，因此，加強MCI群體的研究，對AD的早期診斷以及早期干預有著非常重要的意義。彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）技術是在彌散加權成像（diffusion weighted imaging， DWI）的基礎上發展起來的，能夠更精確地描述水分子的各向異性（fractional anisotrophy， FA），通過測定MCI患者不同腦區的FA值，根據FA值的變化可為MCI患者的早期診斷提供可靠的有價值的影像學資料。國內外使用DTI技術研究MCI的相關文獻非常多，但常由于種種原因造成研究結果存在較大的差異。為客觀的評價DTI技術對MCI的診斷價值，本研究全面收集國內外公開發表的中英文文獻進行Meta分析。

1　材料與方法

1.1文獻檢索

文獻檢索主要包括中文檢索及英文檢索，搜索Pubmed、CNKI、萬方、維普等數據庫，中文檢索詞“輕度認知障礙”或“輕度認知功能損害”或“輕度認知功能損傷”、“擴散張量成像”或“彌散張量成像”或“磁共振擴散張量成像”或“磁共振彌散張量成像”。英文檢索詞“magnetic resonance imaging”、“diffusion tensor imaging”、“mild cognitive impairment”或“mild cognitive disorders”，發表年限從建庫至2015年1月31日。

1.2納入與排除標準

納入標準：（1）選擇的文獻為2015年1月31日前公開發表的中、英文文獻且文獻中的研究對象為“人類”；（2）MCI以記憶減退主訴，時間超過6個月并由知情者確認，其余認知功能相對正常，簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）總分≥24分；（3）日常活動能力無顯著缺損，無任何精神或神經病史，MRI檢查發現除了腦萎縮和深部白質少量T2WI高信號（最大直徑＜1 cm）外，無其它異常改變；（4）利用DTI對MCI患者和正常對照組（NC）特定的腦區（額葉、頂葉、顳葉、枕葉、后扣帶束、海馬、海馬旁回、內囊后肢、上、下縱束、穹窿、胼胝體膝部及壓部、鉤束）進行FA值的提取，所得數據均以±s表示。

排除標準：（1）公開發表的中文及英文以外的文獻；（2）所研究數據無法獲取的文獻；（3）尚未發表或重復發表的文獻；（4）發表類型為綜述、講座、會議、個案報道、述評等。

1.3文獻質量評價與資料提取

參考Newcastle-Ottawa［1］標準、納入標準與排除標準，由2名評價員對文獻質量方法學進行評價，評價過程如遇不一致，則經第三方共同商討解決。評價后，在納入的文獻中提?。海?）文獻第一作者、研究國家、發表年限、磁場強度、MCI組和NC組例數、平均年齡、性別比例；（2）不同腦區（額葉、頂葉、顳葉、枕葉、后扣帶束、海馬、海馬旁回、內囊后肢、上、下縱束、穹窿、胼胝體膝部及壓部、鉤束）的FA值，若含有雙側大腦半球的數據，則統一選取左側。

1.4數據分析

用Meta分析軟件（Review manager 5.3）對MCI組和NC組整體腦區及不同腦區的FA值分別進行比較。在α=0.05水平下，以χ2檢驗對各組比較進行異質性檢驗，若P≥0.05，則不拒絕同質性假設，采用固定效應模型（fixed effects models，FEM）進行分析；若P＜0.05，則拒絕同質性假設，采用隨機效應模型（random effects models，REM）進行分析。根據相應的效應模型進行分析，獲得匯總加權均數差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區間（95%CI），同時繪制森林圖（forest plot）。

2　結果

2.1文獻檢出結果及納入文獻基本特征

共初檢出437篇文獻，通過評價和篩選共納入47篇文獻（30篇英文［2-31］、15篇中文［32-48］），文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程及結果Fig. 1 Literature screening process and results

表1　納入文獻的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of the literature

續表1　納入文獻的基本特征Continued tab. 1 Basic characteristics of the literature

2.2數據分析結果

47篇文獻共包含174項比較，如圖2所示。其中19篇含有MCI組與NC組額葉的FA值比較，15篇含有MCI組與NC組頂葉的FA值比較，16篇含有MCI組與NC組顳葉的FA值比較，12篇含有MCI組與NC組枕葉的FA值比較，22篇含有MCI組與NC組后扣帶束的FA值比較，8篇含有MCI組與NC組海馬的FA值比較，9篇含有MCI組與NC組海馬旁回的FA值比較，6篇含有MCI組與NC組內囊后肢的FA值比較，9篇含有MCI組與NC組上縱束的FA值比較，4篇含有MCI組與NC組下縱束的FA值比較，3篇含有MCI組與NC組穹窿的FA值比較，23篇含有MCI組與NC組胼胝體膝部的FA值比較，23篇含有MCI組與NC組胼胝體壓部的FA值比較，5篇含有MCI組與NC組鉤束的FA值比較。其中，海馬旁回、穹窿、鉤束等腦區FA值的匯總使用的是固定效應模型，額葉、頂葉、顳葉、枕葉、后扣帶束、海馬、內囊后肢、上、下縱束、胼胝體膝部及壓部、等腦區使用的隨機效應模型。

圖2　整體森林圖Fig. 2 Integrated forest map

2.3Meta分析結果

整體森林圖（圖2）所示，合并后病變共3664處，正常對照共3775處，整體匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.04，–0.03］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。額葉FA值合并后，病變共428處，正常對照為555處，額葉匯總WMD及其95%CI為–0.04［–0.06，–0.02］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。頂葉FA值合并后，病變共283處，正常對照為271處，頂葉匯總WMD及其95%CI為–0.02［–0.03，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。顳葉FA值合并后，病變共307處，正常對照為336處，顳葉匯總WMD及其95%CI為–0.06［–0.08，–0.03］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。枕葉FA值合并后，病變共230處，正常對照為215處，枕葉匯總WMD及其95%CI為–0.01［–0.03，–0.00］，差異不具有統計學意義（P＞0.05）。后扣帶束FA值合并后，病變共485處，正常對照為507處，后扣帶束匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.04，–0.02］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。海馬FA值合并后，病變共176處，正常對照為166處，海馬匯總WMD及其95%CI為–0.04［–0.05，–0.03］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。海馬旁回FA值合并后，病變共196處，正常對照為241處，海馬旁回匯總WMD及其95%CI為–0.02［–0.02，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。內囊后肢FA值合并后，病變共130處，正常對照為98處，內囊后肢匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.05，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。上縱束FA值合并后，病變共204處，正常對照為157處，上縱束匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.05，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。下縱束FA值合并后，病變共61處，正常對照為49處，下縱束匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.06，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。穹窿FA值合并后，病變共118處，正常對照為237處，穹窿匯總WMD及其95%CI為–0.02［–0.03，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。胼胝體膝部FA值合并后，病變共478處，正常對照為425處，胼胝體膝部匯總WMD及其95%CI為–0.04［–0.06，–0.02］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。胼胝體壓部FA值合并后，病變共486處，正常對照為436處，胼胝體壓部匯總WMD及其95%CI為–0.03［–0.05，–0.02］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。鉤束FA值合并后，病變共82處，正常對照為82處，鉤束匯總WMD及其95%CI為–0.02［–0.02，–0.01］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3　討論

Meta分析已廣泛應用于醫學的各個領域之中，在醫學影像學中主要應用于兩大方面：一是對影像技術的測量指標的評價，如Sexton CE等［49］的研究；二是對影像診斷實驗效能的評價，如李樹金等［50］的研究，本文所使用的方法與前者類似，即從文獻中提取MCI組和NC組的例數及為連續性數據的結果指標x±s，通過Meta分析軟件進行統計合并得到加權均數差及森林圖等，用來評估DTI技術對FA值測量結果有一個全面、整體的認識。

在Meta分析軟件Review manager 5.3中，連續性變量采用W M D進行比較分析。當總體WMD＞0（或某研究的95%CI上下限均大于0）時，或在森林圖中某個研究的95%CI的橫線不與無效豎線相交，且該橫線落在無效線右側時，可認為實驗組某指標的均數大于對照組，實驗因素可增加某指標的均數；當總體WMD＜0（或某研究的95%CI上下限均小于0）時，或在森林圖中某個研究的95%CI的橫線不與無效豎線相交，且該橫線落在無效線左側時，可認為實驗組某指標的均數大于對照組，實驗因素可增加某指標的均數。

DTI主要利用水分子的分數FA來表示，FA可以反映纖維束軸突結構的方向程度，反映結構的完整性，反映各向異性的彌散張量強度信息，與髓鞘的結構完整性、纖維的密度及走向一致性均具有密切關系，能夠反映白質纖維束是否完整。除磁場強度外，FA值受擴散敏感梯度方向和掃描所選取的b值的影像。如果已知被測腦白質纖維的張量方向，那么沿3個編碼方向即可得到全部的信息；如果被測纖維的張量方向未知，只要梯度方向達到最優化，6個以上編碼方向即可確定FA值。本研究中納入的文獻中所取的編碼方向均在6個以上。Yoshiura等人［5 1］得出，當b值≥600 s/mm2時，各個感興趣區所測得的FA值不會隨著b的改變而變化。研究表明在MRI功能成像中DTI對于區分正常老化、MCI及AD最有幫助［52］。Zhang等人［53］研究發現MCI病人與正常對照組相比較其纖維回路的FA值下降，特別是在左側半球，而且本文的納入文獻中左側大腦半球差異有統計學意義者居多，故本文分析若存在雙側大腦半球數據的均統一選取左側大腦半球。

本文共包含174項比較，合并后得到3664處病灶和3775處對照，匯總分析得出WMD及其95%可信區間為–0.03［–0.04，–0.03］，差異具有統計學意義（P＜0.05）。整體匯總表明MCI組與NC組的FA值相比較是降低的，這預示著在MCI人群中存在著廣泛區域的腦白質損害，這種損害可以通過FA值進行測量所得，FA值和認知功能的變化密切相關［54-55］，而且MCI人群腦白質完整性的損害是早于相應腦區體積的變化［56］。納入分析的各個腦區，額葉和頂葉白質和MCI人群的執行功能密切相關［5］；MCI組的顳葉、后扣帶束、海馬旁回等區域的腦白質完整性的改變比相應皮質厚度的改變在早期診斷AD時更敏感，而且這些區域與記憶功能密切相關［8］；MCI組海馬區的FA降低，海馬是參與記憶與認知功能的重要結構，可以通過白質纖維通路產生各種記憶功能［57］；鉤束是額葉運動性語言區和眶回之間的聯絡纖維，與記憶和行為密切相關；上縱束與執行控制功能［58］和工作記憶有關［59］，上、下縱束起著傳遞從大腦后部到大腦前部的感官、視覺、聽覺等體覺信息［60］；胼胝體是連接雙側大腦半球最大的纖維束，有研究表明胼胝體白質的不完整與AD的發生有關［60］；穹窿是下丘腦最粗大的傳入纖維，穹窿損傷可增加引起情景記憶障礙的可能［51］。這些腦區的相關功能符合MCI患者出現的臨床表現。

腦區分別進行比較時，枕葉匯總分析得出WMD及其95%可信區間為–0.01［–0.03， –0.00］，95%可信區間與無效線相交，差異不具有統計學意義（P＞0.05），這與納入文獻中大多數觀點一致，說明在MCI尚未過渡到AD時，枕葉白質的纖維束是完整的、沒有損傷的。其中，額葉、顳葉、胼胝體膝部進行匯總分析時，合并后所得結果存在高度的異質性，這是由于本文納入的部分文獻不是單純使用感興趣區（region of interest，ROI）測量的FA值，而是（還）使用了基于體素分析的技術，還有部分文獻進行合并時“額上回”歸于額葉、“顳橫回”歸于顳葉進行匯總等，此外這些被納入的文獻中在選取病例時存在著納入個體間的變異等。由于基于體素的分析是在像素水平對腦MR圖像進行的一種自動而又客觀的分析技術，與ROI相比受人為因素的影響較小，混雜因素較少，因此引起上述部位的高度異質性。

綜上所述，本文將DTI對輕度認知障礙診斷的相關研究進行匯總分析，避免了大多數研究樣本量小的不足，大大增加了研究的樣本量，提高了匯總分析結果的可信度。通過匯總分析可知，在未發展為AD時的MCI人群中，已存在多區域的腦白質纖維的損害。DTI作為一種無創的顯示活體大腦白質神經纖維通路的方法，在臨床上有廣闊的運用前景。本文也存在著以下不足之處：（1）本文的納入文獻僅限于公開發表的中英文，存在著語種的偏倚；（2）部分納入文獻不僅采用了ROI分析，而且有基于體素的分析方法，存在測量偏倚；（3）少數文獻樣本量較少，存在選擇偏倚；（4）本文未做出與AD的鑒別，沒有將結果與疾病分級指標MMSE進行關聯分析。希望在以后的研究中，對以上不足進行改善。

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Measurement of diffusion tensor imaging in patients with mild cognitive impairment: a meta analysis

WANG Dong-dong， JIANG Chun-hui， WANG Jian*
MRI room of Imaging Center， the first affiliated hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China

Key wordsMild cognitive impairment； Diffusion tensor imaging； Meta-analysis；Parkinson disease

AbstractObjective: To investigate the value of MR diffusion tensor imaging in diagnosis of mild cognitive impairment （MCI） with Meta-analysis. Materials and Methods: A search in computer databases such as PubMed， CNKI WanFang and VIP Data was performed， the relevant literature which are related to the MR diffusion tensor imaging in diagnosis of MCI were collected from the date of the above mentioned databases’ establishment to January 31， 2015. The measured data of MCI and normal control （NC） was extracted from different brains （frontal lobe， parietal lobe， temporal lobe， occipital lobe， posterior cingulated fasciculus， hippocampus，parahippocampal gyrus， posterior limb of the internal capsule， fasciculus longitudinal superior， fasciculus longitudinal inferior， fornix， genu of corpus callosum， splenium of corpus callosum， uncinatus fasciculus）， the relevant articles were analyzed with the Review Manager 5.3 to achieve weighted mean difference （WMD） with 95% confidence level CI. Results: Totally 47 articles including 30 English articles and 17 Chinese articles were collected. The outcome indicates the values of FA in the MCI group are lower than that in the NC group， and the WMD with 95% CI is –0.05［–0.05，0.04］， the values of FA of both the above metioned brains have significantly statistical difference except occipital lobe. Conclusion: The microstructural white matter in MCI group have been impaired， DTI can provide early diagnosis index of MCI.

通訊作者：王儉，E-mail：jeanw1265@sina.com

收稿日期：2015-11-05

中圖分類號：R445.2；R742

文獻標識碼：A

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.02.001