多西他賽聯合洛鉑方案與多西他賽聯合順鉑方案同步放化療治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究

吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎

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多西他賽聯合洛鉑方案與多西他賽聯合順鉑方案同步放化療治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究

吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎

［摘要］目的 比較多西他賽+洛鉑（docetaxel+lobaplatin，DL）方案與多西他賽+順鉑（docetaxel+cisplatin，DP）方案同步放化療治療晚期非小細胞肺癌的近期療效和不良反應。方法 64例不能手術的Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者隨機分為DL組和DP組。DL組32例，化療方案為多西他賽75 mg/ m2第l天、洛鉑30 mg/ m2第l天，靜脈滴注；放射治療從第1天開始，三維適形放療或調強放療，腫瘤靶區2.00～2.12 Gy/ d，總劑量60～74 Gy/ 30～35 F。DP組32例，化療方案為多西他賽75 mg/ m2第l天、順鉑25 mg/ m2第1～3天，靜脈滴注；放射治療方案同DL組。結果 DL組獲完全緩解9.7%，部分緩解64.5%，穩定16.1%，進展9.7%；DP組獲完全緩解6.2%，部分緩解71.9%，穩定12.5%，進展9. 4%。DL組和DP組的有效率分別為74.2%和78.1%；DL組1年和2年生存率分別為74.2%和50.0%，DP組1年和2年生存率分別為75.0%和45.5%。2組療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療的不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應、放射性食管炎和放射性肺炎。2組Ⅲ～Ⅳ級白細胞計數和血小板下降率分別為29.0%、25.0%和16.1%、6.2%，差異均無統計學意義（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ級消化道反應的發生率分別為3.2%、28.1%，差異有統計學意義（P=0.007）；放射性食管炎和放射性肺炎2組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 DL方案和DP方案的聯合同步放療療效沒有明顯差異。不良反應DP方案消化道反應的發生率高于DL方案。

［關鍵詞］多西他賽；洛鉑；順鉑；非小細胞肺癌；放射治療；化學治療；同步放化療

［作者單位］430050湖北武漢，武漢市第五醫院腫瘤中心（吳 晶，劉艷屏，龍志雄，張江洲，高 霞，陶 丹，黃 慧，黃婭麗，張利瓊，黃 穎）

肺癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤，75%～80%的患者在初次就診時已是晚期而失去手術機會，單純放療和單純化療的近期療效和遠期生存率均不滿意［1］。晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療仍然是棘手的課題，隨著綜合治療的進展，同步放化療目前成為不能手術的NSCLC主要治療方法［2］。由于第一、二代鉑類顯著的腎毒性、消化道反應、血液學毒性，以及對生活質量的影響，在臨床使用上受到限制。本研究進行第三代鉑類洛鉑（lobaplatin，LBP）聯合多西他賽（docetaxel，DOC）治療NSCLC的同步放化療臨床研究，以探討該方案的療效及不良反應。武漢市第五醫院腫瘤中心于2012年1月—2013年11月進行了LBP與順鉑（diamminedichloroplatinum，DDP）的對照研究，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料 2012年1月—2013年11月Ⅲ～Ⅳ期不能手術或腫瘤不可切除的NSCLC 64例，男性42例、女性22例，中位年齡54（32～79）歲；其中，Ⅲa 期17例、Ⅲb期23例、Ⅳ期24例，鱗癌28例、腺癌33例、其他3例。經病理組織學和（或）細胞學檢查確診，均有可測量病灶；Karnofsky功能狀態評分≥70分；預期生存時間≥3個月；無嚴重心、肝、腎功能障礙；以往化療停止1個月以上；未接受過胸或頸部放療。除外伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心、肝、腎及造血系統疾病。

1.2方法

1.2.1分組 隨機將參加入組的患者按1∶1的比例分配到DL組（DOC+LBP）或DP組（DOC+DDP）。DL組32例，男性20例、女性12例，中位年齡56（39～79）歲；其中，Ⅲa期8例、Ⅲb期12例、Ⅳ期12例，鱗癌14例、腺癌16例、其他類型2例。DP組32例，男性22例、女性10例，中位年齡52（32～75）歲；其中，Ⅲa期9例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例，鱗癌14例、腺癌17例、其他類型1例。2組資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2化療方法 DL組：DOC 75 mg/ m2第1天，LBP 30 mg/ m2第1天，靜脈滴注；DP組：DOC 75 mg/ m2第1天，DDP 25 mg/ m2第1～3天，靜脈滴注。21 d為1個周期?；熐昂蟪Ｒ帣z查血尿常規、肝腎功能、電解質和心電圖?；熗瑫r給予護肝、護胃、止吐等對癥支持治療。DOC用藥前常規預處理，地塞米松7. 5 mg口服、2 / d，化療前1 d睡前開始，連用3 d。順鉑用藥同時給予水化、支持對癥治療。若外周白細胞計數下降至≤4. 0×109/ L，用粒細胞集落刺激因子治療。所有患者在放療結束后追加2個周期的鞏固化療，藥物及劑量同同步治療。

1.2.3三維適形放療或調強放療 直線加速器放療設備為瑞典醫科達電子直線加速器和Precise治療計劃系統?；颊卟捎醚雠P位，真空體模固定體位。后于螺旋CT下掃描胸部，層厚5 mm，CT圖像經網絡傳輸至放射治療計劃系統。圖像重建后，由副主任醫師以上醫師勾畫靶區及周圍重要器官。腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）為原發灶及陽性淋巴結。臨床靶區（clinical target volume，CTV）為GTV外放7 mm。計劃靶區是在CTV基礎上冠、矢狀軸外放3 mm、人體長軸外放5 mm。通過劑量-體積直方圖進行治療計劃的優化，90%的等劑量曲線覆蓋計劃靶區，因使用電子影像驗證系統提高了精度。肺劑量-體積直方圖V20≤0%，脊髓受照量≤40 Gy，食管受照量≤60 Gy，心臟受照量≤20 Gy。通過三維適形治療或調強放療計劃系統計算結果，在模擬機下進行擺位，并驗證各照射野的正確性。GTV 2. 00～2. 12 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，總劑量為60～74 Gy。CTV 1. 7～1. 8 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，總劑量為60～63 Gy。

1.2.4臨床評價 按照世界衛生組織統一評價標準，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）?？傆行蕿椋郏–R+ PR）/病例總數］×100%。不良反應按照世界衛生組織急性及亞急性毒性分級標準為0～Ⅳ級。近期療效于全部治療結束后2個月評估。

1.3統計學處理 應用SPSS 19. 0軟件，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0. 05。

2　結果

2.1患者治療情況 預期每組患者接受128次化療，每例4次化療。DL組共完成126次化療，32例中有31例完成預期治療；但有8例延長化療間隔時間，5例在同步放化療時第2個周期化療中選用LBP單藥或DOC減量至70%進行化療增敏；1例因Ⅳ級骨髓抑制停止化療，剔除觀察。DP組共完成128次化療，32例全部完成預期治療；但有15例延長化療間隔時間；12例在同步放化療時第2個周期化療中選用DDP單藥或DOC減量至70%進行化療增敏。2組患者放療全部完成。

2.2療效

2.2.1隨訪情況 所有病例從首次治療開始之日算起，觀察期為2年，隨訪終點是死亡。截至2015 年11月，全組隨訪率為100%，隨訪時間6～39個月、中位隨訪期21個月。

2.2.2近期療效 64例除1例剔除觀察外，其余63例均完成全部治療，全部可評價療效。DL組和DP組總有效率分別為74. 2%、78. 1%，差異無統計學意義（P＞0. 05）。

2.2.3遠期療效 全部患者治療后隨訪2年，DL 組1年和2年生存率分別為74. 2%和50. 0%；DP組1年和2年生存率分別為75. 0%和45. 5%。2年生存率DL組較高，但差異無統計學意義（P＞0. 05，表1）。

表1　63例NSCLC患者臨床療效及生存情況

2.3不良反應 主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應和脫發等，經處理后均于短期內恢復，未出現嚴重的肝腎功能損害，未出現化療相關性死亡病例。骨髓抑制：DL方案組白細胞計數下降83. 9%（26/ 31），Ⅰ～Ⅱ級占54. 9%（17/31），Ⅲ～Ⅳ級占29. 0% （9/31）；血小板下降35. 5%（11/31），Ⅰ～Ⅱ級占19. 4%（6/31），Ⅲ～Ⅳ級占16. 1%（5/31）。DP方案組白細胞計數下降81. 2%（26/32），Ⅰ～Ⅱ級占56. 2%（18/32），Ⅲ～Ⅳ級占25. 0%（8/32）；血小板下降15. 6%（5/32），Ⅰ～Ⅱ級占9. 4%（3/32），Ⅲ～Ⅳ級占6. 2%（2/32）。DL方案組較DP方案組骨髓抑制反應重，但2組差異無統計學意義（P＞0.05）。Ⅲ～Ⅳ級消化道反應，DL組為3. 2%，DP組為28. 1%，2組差異有統計學意義（P=0. 007）。放射性食管炎和放射性肺炎2組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　DL方案和DP方案治療晚期NSCLC的不良反應（n）

3　討論

晚期肺癌約占原發性肺癌的80%，盡管針對化療藥物和多種治療方法的研究廣泛展開，但遠期預后仍很差。美國放射腫瘤學會發表的局部晚期NSCLC患者放療指南中提出，同步放化療相比于序貫放化療更能提高晚期NSCLC患者的局部控制率和總生存率，對于不能耐受同步放化療的患者序貫放化療相對于單純放療能夠提高生存獲益。該共識在2015年美國臨床腫瘤學會年會上得到專家小組認可［3］。因此，對于身體條件允許的晚期NSCLC患者，最主要的治療方法為同步放化療。美國國家綜合癌癥網2007版已將同步放化療作為不能手術的NSCLC一線治療方案。在化療藥物的選擇上，鉑類制劑具有重要地位，其中DDP和卡鉑為主的聯合化療在NSCLC的治療中有效率可達到50%，被推薦為治療NSCLC的標準方案［4-5］。LBP是繼DDP、卡鉑之后德國首創研發的第三代鉑類抗癌新藥，其抗腫瘤作用機制是通過形成Pt2GG和Pt2AG鏈內交叉連接，阻礙DNA的復制和轉錄過程［6］，具有水溶性高、細胞毒性強、肝腎毒性低、胃腸道反應與骨髓抑制輕的特點。體外實驗表明，LBP對癌細胞株的抑制作用明顯強于其他鉑類藥物［7］。LBP體內外與DDP無交叉耐藥性，對多種腫瘤和對DDP耐藥的腫瘤有明顯的抑制作用。LBP聯合紫杉醇、DOC和長春瑞濱均具有明顯的抗癌活性［8］。

本研究以DOC、LBP、DDP同步放療組成DL/ DP方案治療晚期NSCLC各32例，2種方案療效相似，但不良反應不盡相同。DP方案的骨髓抑制和胃腸道反應非常明顯，其中Ⅲ～Ⅳ級的白細胞計數減少及惡心、嘔吐的發生率分別為25. 0%和28. 1%；針對其消化道反應，其中有15例延長化療間隔時間，12例在同步放化療時第2周期化療中選用DDP單藥或DOC減量至70%進行放療增敏。而在DL組中Ⅲ～Ⅳ級白細胞計數下降的發生率為29. 0%，一般出現在給藥后1～2周，給予粒細胞集落刺激因子治療后均可恢復正常；血小板降低的發生率為35. 5%，胃腸道反應發生率較低，未見明顯的肝、腎及神經毒性。2組放射性肺炎、放射性食管炎不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0. 05）。國內多項研究比較了LBP聯合方案與DDP聯合方案治療晚期NSCLC，2組的總有效率相似，但含LBP組的消化道反應低于DDP組［9-12］。本研究中，DL組治療晚期NSCLC患者的療效與DP組相近，但胃腸道反應發生率明顯下降，與國內其他學者的研究結果相似。在同步放化療中，DL組化療延長間隔時間及減量的患者明顯較DP組減少，提示DL方案患者更能耐受。

在治療過程中需要特別注意的是，LBP的劑量限制性毒性為骨髓抑制，其中DL組血小板降低發生率較高，但經統計學分析與DP組比較差異無統計學意義（P＞0. 05）?；熤屑盎熀髴獓烂鼙O測，建議監測血象3周以上，及時發現和處理重度的血小板減少癥；積極選用重組人血小板生成素或白介素-11，必要時行血小板輸注治療。同時在同步放化療過程中，出現Ⅲ級以上骨髓抑制的患者，在行DL方案化療過程中，即便在粒細胞集落刺激因子的支持下，發生Ⅳ級骨髓抑制的情況仍明顯增加，出現5例Ⅳ級骨髓抑制患者，多在化療第14～16天出現；其中1例中斷治療而剔除觀察，另外4例在給予粒細胞集落刺激因子及重組人血小板生成素后，血象恢復正常。但對于出現Ⅲ級以上骨髓抑制的患者改用LBP單藥后，骨髓抑制情況減輕，未出現Ⅳ級骨髓抑制的情況，且治療效果未見明顯下降。因病例數目過少，仍需進一步研究。

綜上所述，DL方案和DP方案同步放化療在治療晚期NSCLC中，遠近期療效、疾病控制率及中位生存期均相近；而DP方案消化道反應較重，2組差異有統計學意義（P = 0. 007）；DL組方案骨髓抑制較重，但2組差異無統計學意義（P＞0. 05）。由于消化道反應輕，故DL方案組患者耐受性更好，在同步放化療中值得進一步推廣。

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Comparative study of the effectiveness of treating advanced NSCLC using docetaxel+lobaplatin and docetaxel+cisplatin regimens with concurrent radiotherapy

WU Jing，LIU Yanping，LONG Zhixiong，ZHANG Jiangzhou，GAO Xia，TAO Dan，HUANG Hui，HUANG Yali，ZHANG Liqiong，HUANG Ying
（Cancer Center，the Fifth Hospital of Wuhan，Wuhan Hubei 430050，China）

［Abstract］Objective To compare the clinical effectiveness and adverse reactions of treating a NSCLC using docetaxel+lobaplatin（DL）and docetaxel+cisplatin（DP）regimens with concurrent radiotherapy. Methods Sixty-four patients with phaseⅢor phaseⅣwithout operation options，were randomly assigned to two groups for DL or DP regimen. The DL regimen（32 cases）involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip；lobaplatin 30 mg/ m2on day 1，iv drip，and radiation therapy beginning on day 1，three dimensional conformal radiotherapy or intensity modulated radiation therapy gross tumor volume 2. 00—2. 12 Gy/ d，with a total dosage of 60—74 Gy/30—35 F. The DP regimen involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip，cisplatin 25 mg/ m2day 1 through day 3，iv drip；and radiotherapy in the same with DL regimen. Results The DL regimen achieved complete remission（CR）of 9. 7%，partial remission（PR）of 64. 5%，stable disease（SD）of 16. 1%and progression disease（PD）of 9. 7%. The DP regimen achieved CR of 6. 2%，PR of 71. 9%，SD of 12. 5%and PD of 9. 4%. The effectiveness for DL and DP regimen was 74. 2%and 78. 1%respectively. The one-year and two-year survival rate were 74. 2%and 50. 0%for DL regimen，75. 0%and 45. 5%for DP regimen respectively. The comparison showed nodifference of statistical significance（P＞0. 05）between the DL and DP regimens. The main adverse reactions included myelosuppression，gastrointestinal reaction，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis. The white blood cells and platelets decreased by 29. 0%and 16. 1%for phaseⅢrespectively，25. 0%and 6. 2%respectively for phase iv，both bearing no significant difference（P＞0. 05）. The digestive tract reaction rates were 3. 2%and 28. 1%for phaseⅢand phaseⅣrespectively，bearing a significant difference（P = 0. 007）. The radiation esophagitis and pneumonitis in two groups showed no significant difference（P＞0. 05）. Conclusion DL and DP regimens showed no significant difference in the effectivenes of treating NSCLC，with DP regimen resulting in more adverse reactions of digestive tract than the DL regimen.

［Key words］Docetaxel；Lobaplatin；Cisplatin；Non-small-cell lung carcinoma（NSCLC）；Radiotherapy；Chemotherapy；Concurrent chemo-radiotherapy

［中圖分類號］R734. 2；R730. 53；R730. 55

［文獻標志碼］B

［文章編號］2095-3097（2016）02-0070-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 002

［通訊作者］龍志雄，E-mail：longzhixiong@hotmail.com

收稿日期：（2016-01-11 本文編輯：徐海琴）