Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的危險因素分析

鄭煜+王齊兵+李曉曄

摘 要 目的：分析我院心內(nèi)科患者發(fā)生II型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的危險因素。方法：收集篩選我院心內(nèi)科自2004年1月—2013年7月間使用肝素抗凝治療過程中產(chǎn)生II型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的病例進行臨床資料分析，根據(jù)使用肝素后血小板數(shù)減少的比例以50%為界，將患者分為明顯減少組和未明顯減少組。主要分析指標(biāo)為性別、年齡、肝素制劑、肝素治療時間、合并使用抗血小板藥物、使用肝素前血小板計數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶。結(jié)果：131例患者中使用肝素類型為普通肝素（介入手術(shù)過程中使用）和低分子肝素，其中血小板明顯減少為32例，血小板未明顯減少為99例。統(tǒng)計結(jié)果顯示年齡和用藥前血小板計數(shù)存在統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：年齡和用藥前血小板計數(shù)可能為II型肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少的危險因素。

關(guān)鍵詞 血栓 肝素誘導(dǎo)血小板減少 危險因素

中圖分類號：R973.2； R595.4 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）09-0046-03

Analysis of risk factors of heparin-induced thrombocytopenia

ZHENG Yu1， WANG Qibing2， LI Xiaoye1（1. Department of Pharmacy， 2. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the risk factors of type II heparin-induced thrombocytopenia. Methods： The clinical data from type II heparin-induced thrombocytopenia cases occurred during the anticoagulation therapy from January， 2004 to July， 2013 in department of cardiology of our hospital were collected and analyzed. All the patients were divided into a significant thrombocytopenia group （thrombocytopenia over 50%） and an inconspicuous thrombocytopenia group（thrombocytopenia under 50%）. Some indicators were analyzed， such as gender， age， heparin dosage forms， time for heparin treatment， the combined use of antiplatelet drugs， platelet count before heparin treatment， clearance rate of creatinine， alanine transaminase and glutamic pyruvic transaminase. Results： An unfractionated heparin or a low molecular weight heparin was used in 131 cases of patients， in which there were 32 cases as significant thrombocytopenia and 99 cases as inconspicuous thrombocytopenia. The statistical results showed that age and platelet count before treatment were significantly different. Conclusion： The age and platelet count before medication may be the risk factors for type II heparin-induced thrombocytopenia.

KEY WORDS thrombosis； heparin-induced thrombocytopenia； risk factors

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia， HIT）是肝素治療患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。該病可表現(xiàn)為由免疫介導(dǎo)所致的血小板大量丟失，通常在肝素治療后5～14 d發(fā)生。其臨床特點為血小板減少和發(fā)生動（靜）脈血栓風(fēng)險增加[1]。在心內(nèi)科篩查HIT存在不確定性，因為許多合并藥物原因也可導(dǎo)致患者發(fā)生血小板減少，如阿司匹林、氯吡格雷，IIb/IIIa受體拮抗劑等。HIT是一種一過性的自身免疫性疾病，導(dǎo)致HIT的主要抗原是肝素-PF4復(fù)合物，兩者結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變而形成新抗原，并刺激機體產(chǎn)生抗此復(fù)合物的抗體。一方面，此過程周而復(fù)始，凝血效應(yīng)放大；另一方面，促凝顆粒可促使凝血酶大量產(chǎn)生，并導(dǎo)致矛盾性血栓形成[2]。本文采用回顧性研究方法，分析肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少的危險因素，為臨床制定安全的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2004年1月—2013年7月間我院心內(nèi)科介入治療過程中使用肝素抗凝治療時發(fā)生HIT病例。判定標(biāo)準(zhǔn)：血小板計數(shù)<100×109/L。

1.2 方法

通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集符合條件患者的病歷，記錄患者的性別、年齡、肝素制劑、肝素治療時間、合并使用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷以及IIb/IIIa受體拮抗劑）、使用肝素前血小板計數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），同時記錄患者臨床出血和血栓的情況。其中低分子肝素用量為4 000～5 100 IU，普通肝素為留置導(dǎo)管時給藥。采用參數(shù)和非參數(shù)檢驗從中篩選肝素相關(guān)血小板減少的危險因素。

血小板計數(shù)（血小板數(shù)值×109/L）減少分為4級[3]：Ⅰ級75～99；Ⅱ級50～74；Ⅲ級25～49；Ⅳ級<25。其中I、II級為輕度，臨床處理方式為觀察；III級為中度，密切觀察，如有出血征兆輸注血小板；Ⅳ級為重度，輸注血小板。其他檢驗標(biāo)準(zhǔn)為Ccr<50 ml/min、ALT>75 IU/L、AST>40 U/L為異常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行獨立樣本t檢驗或卡方檢驗處理使用肝素制劑后血小板數(shù)量的變化。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

入選患者共131例，其中男性78例，女性53例，平均年齡（55.7±10.5）歲，行冠狀動脈造影術(shù)者為93例（71%）。肝素制劑主要包括低分子和普通肝素制劑，其中低分子肝素用藥方法為皮下注射2次/d（行冠狀動脈造影術(shù)中使用普通肝素）。使用肝素的時間為1～7 d，中位數(shù)為3 d。131例患者中Ccr<50 ml/min者43例（32.8%），ALT異常者32例（24.4%），AST異常者44例（33.5%）。單獨使用肝素抗凝為32例（24.4%），聯(lián)合阿司匹林抗凝治療為95例（72.5%），聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷抗凝治療為43例（32.8%），聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷和IIb/IIIa受體拮抗劑為8例（6.1%）。在發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥后，立即停用肝素，并予以抗凝血酶治療。

2.2 血小板減少情況分析

根據(jù)HIT的防治臨床指南，將血小板計數(shù)較應(yīng)用肝素前下降≥50%作為篩查HIT的其中一項指標(biāo)。131例HIT患者中有32例使用肝素后發(fā)生血小板計數(shù)明顯減少>50%（血小板減少組），99例使用肝素制劑后未發(fā)生血小板計數(shù)明顯減少<50%（血小板未明顯減少組）。在血小板明顯減少組（32例）中：輕度減少為21例，中度減少為9例，重度減少為2例。

2.3 血小板減少的影響因素分析

對血小板減少組和血小板未明顯減少組的年齡、性別、用藥前血小板計數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率、ALT以及AST、肝素類型、肝素使用時間以及合并使用抗血小板藥物進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，年齡和用藥前血小板計數(shù)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），這說明年齡和用藥前血小板計數(shù)有可能是HIT的危險因素（表1）。

對兩組患者用藥前PLT<100×109/L、Ccr<50 ml/min、ALT>75 IU/L、AST>40 U/L構(gòu)成比進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示兩組患者中用藥前PLT<100×109/L構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

肝素是目前心內(nèi)科介入手術(shù)過程應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一。肝素誘導(dǎo)的血小板減少是治療的常見并發(fā)癥，由于有著很高的病死率，越來越引起人們的重視。HIT可分為I型和Ⅱ型。I型HIT較常見，是非免疫性反應(yīng)，可能與肝素直接激活血小板相關(guān)，是一種良性反應(yīng)，血小板數(shù)下降程度較輕且可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，能引起嚴(yán)重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成，臨床可發(fā)生廣泛的動、靜脈血栓形成[4]。通常臨床表現(xiàn)為血小板計數(shù)持續(xù)性下降，在肝素使用后的5～14 d血小板計數(shù)下降幅度>50%。

盡管阿司匹林和氯吡格雷都是引起血小板減少的常見藥物，但多在服藥2～3個月內(nèi)發(fā)生，最常見的表現(xiàn)是血栓性血小板減少性紫癜[5]。IIb/IIIa受體拮抗劑（替羅非班注射液）導(dǎo)致的血小板減少的發(fā)生率為0.1%～0.5%，Bougie等[6]報道了4例替羅非班導(dǎo)致的血小板減少，所有患者均出現(xiàn)出血事件。在本研究中我們也發(fā)現(xiàn)了Ⅱ型HIT的發(fā)生與聯(lián)合使用阿司匹林、氯吡格雷和IIb/IIIa受體拮抗劑無關(guān)。

以往認(rèn)為低分子肝素導(dǎo)致這種抗原和抗體反應(yīng)的強度相對減弱。但本研究并未表明低分子肝素導(dǎo)致Ⅱ型HIT危險會顯著低于普通肝素[7]，因此Ⅱ型HIT患者應(yīng)同樣避免使用低分子肝素。根據(jù)HIT的防治臨床指南，將血小板計數(shù)較應(yīng)用肝素前下降≥50%作為篩查HIT的其中一項指標(biāo)。

通過統(tǒng)計我們發(fā)現(xiàn)用藥前的血小板計數(shù)和年齡為Ⅱ型HIT的危險因素。而肝腎功能不全并未對Ⅱ型HIT的發(fā)生產(chǎn)生明顯的影響，說明了Ⅱ型HIT的發(fā)生是一類免疫反應(yīng)，與藥物的代謝無關(guān)。

當(dāng)患者發(fā)生Ⅱ型HIT時，產(chǎn)生的抗肝素誘導(dǎo)的血小板因子4（PF4）抗體仍在體內(nèi)存在3個月左右時間，患者此后仍需謹(jǐn)慎使用肝素。同時對患者應(yīng)建立信息卡，以方便今后更安全使用肝素類制劑，同時，建立和完善相關(guān)實驗室檢測對于臨床工作有指導(dǎo)價值。

參考文獻

[1] 申玉靜， 楊躍進. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療[J]. 中華心血管病雜志， 2009， 37（4）： 381-384.

[2] 闕斌， 聶紹平， 馬長生. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷和治療進展[J]. 中國心血管病研究雜志， 2006， 4（5）： 389-391.

[3] 周際昌. 抗腫瘤藥的不良反應(yīng)及處理[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 1998： 24-25.

[4] 史旭波， 胡大一. 警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥[J]. 臨床薈萃， 2008， 23（8）： 533-536.

[5] Balamuthusamy S， Arora R. Hematologic adverse effects of clopidogrel [J]. Am J Ther， 2007， 14 （1）： 106-112.

[6] Bougie DW， Wilker PR， Wuitschick ED， et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand - occupied GPIIb / IIIa [J]. Blood， 2002， 100 （6）： 2071 - 2076.

[7] Morris TA， Castrejon S， Devendra G， et al. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular -weight heparin or unfractionated heparin ： a metaanalysis[J]. Chest ， 2007， 132（4）： 1131-1139.