他克莫司與環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

龐　婕，顧永麗，高　山，孫增先

(連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港　222002)

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·用藥評(píng)價(jià)·

他克莫司與環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

龐婕*，顧永麗，高山，孫增先#

(連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港222002)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.028

摘要目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)他克莫司(FK506)與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊、PubMed、MEDLINE、Cochrance Library等數(shù)據(jù)庫，篩選FK506與CTX治療IMN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Review Manager 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃(Meta)分析。結(jié)果：最終納入10篇文獻(xiàn)，包括490例IMN患者。Meta分析結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后，F(xiàn)K506組患者的完全緩解率(CR)(OR=2.28，95%CI=1.53～3.42，Z=4.02，P<0.001)、總緩解率(RR)(OR=2.19，95%CI=1.46～3.31，Z=3.76，P=0.000 2)均明顯優(yōu)于CTX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療12個(gè)月后，F(xiàn)K506組與CTX組患者的CR(OR=1.10，95%CI=0.43～2.81，Z=0.2，P=0.85)、RR(OR=1.22，95%CI=0.41～3.67，Z=0.36，P=0.72)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)治療安全性的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，F(xiàn)K506組與CTX組患者糖耐量異常(OR=2.08，95%CI=1.10～3.94，Z=2.26，P=0.02)、骨髓抑制(OR=0.13，95%CI=0.03～0.52，Z=2.89，P=0.004)、感染(OR=0.40，95%CI=0.23～0.70，Z=3.23，P=0.001)和肝損害(OR=0.48，95%CI=0.24～0.94，Z=2.21，P=0.03)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和高血壓發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：與經(jīng)典治療藥物CTX相比，F(xiàn)K506能顯著提高IMN患者的短期緩解率。FK506更易引起糖耐量異常和肝損害，在安全性方面無明顯優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞他克莫司； 環(huán)磷酰胺； 特發(fā)性膜性腎病； Meta分析

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥為主要臨床特征，約占成人原發(fā)性腎病綜合征的30%～40%，任何年齡均可發(fā)病，多見于中老年男性[1]。目前關(guān)于免疫抑制劑治療IMN仍然存在很大的爭(zhēng)議和不同的觀點(diǎn)。2012年改善全球腎臟病預(yù)后(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)指南推薦首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑[如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)]治療伴有大量蛋白尿的膜性腎病[2]。盡管這個(gè)治療方案使IMN患者的腎存活率有所提高，但CTX獲得緩解時(shí)間較長(zhǎng)且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及較高的疾病復(fù)發(fā)率，因此，其他類型的免疫抑制劑被越來越多地用于治療IMN，包括環(huán)孢素A、霉酚酸酯和他克莫司(FK506)等[3-7]。FK506為新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過抑制調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞增殖、活化、分化過程中細(xì)胞因子的產(chǎn)生而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，其抑制B細(xì)胞活化作用是環(huán)孢素A的10～100倍[8]。FK506不良反應(yīng)較少，在治療器官移植抗排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[9-10]。近年來，有研究將其應(yīng)用于IMN的治療，但仍缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。現(xiàn)對(duì)臨床相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，以期客觀評(píng)價(jià)FK506與CTX治療IMN的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入的文獻(xiàn)需同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)為RCT；(2)研究對(duì)象為經(jīng)過腎臟病理活檢，分型符合Ⅰ～Ⅳ的IMN患者；(3)干預(yù)措施為FK506治療為觀察組，CTX為對(duì)照組；(4)含有評(píng)價(jià)有效性和安全性的指標(biāo)，其中有效性指標(biāo)包括完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)和總緩解率(RR)，RR=CR+PR，安全性指標(biāo)為治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率；(5)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究設(shè)計(jì)為非RCT；(2)研究對(duì)象為繼發(fā)性IMN或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(3)干預(yù)措施為FK50或CTX以外的治療方案；(4)缺乏評(píng)價(jià)有效性和安全性的指標(biāo)；(5)非中文或英文的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊、PubMed、MEDLINE、Cochrance Library等數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫開始至2015年4月所有相關(guān)的RCT。中文檢索詞為“他克莫司”“普樂可復(fù)”“環(huán)磷酰胺”“膜性腎病”，英文檢索詞為“tacrolimus”“membranous nephropathy”“cyclophosphamide”“FK506”。

1.4資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立按照設(shè)計(jì)好的表格提取資料，根據(jù)改良的Jadad評(píng)分(7分制)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并由第3位研究者協(xié)助解決分歧。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)化方法是否正確、分配隱藏是否正確、是否采取盲法、是否描述失訪和退出；1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[11]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行定量綜合。計(jì)數(shù)資料用OR和95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的研究先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各個(gè)研究間不存在異質(zhì)性(P>0.05)，則采用固定效應(yīng)模式(fixed effect model，F(xiàn)EM)進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性(P<0.05)，則尋找異質(zhì)性來源，并采取亞組分析和敏感性分析，盡可能消除異質(zhì)性。若仍未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模式(random effect model，REM)。當(dāng)納入研究足夠多時(shí)，進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。若研究間異質(zhì)性過大或有明顯的臨床異質(zhì)性，以致數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則僅進(jìn)行描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)441篇，排除重復(fù)后為366篇，通過閱讀文題和摘要排除297篇，再仔細(xì)閱讀全文最終納入10篇RCT，其中中文7篇，英文3篇；納入IMN患者共490例，其中觀察組(FK506)252例，對(duì)照組(CTX)238例。文獻(xiàn)檢索與篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig 1　Flow chart of literature retrieval and screening

2.2納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：①恰當(dāng)(2分)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法；②不清楚(1分)：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法；③不恰當(dāng)(0分)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)。(2)隨機(jī)化隱藏：①恰當(dāng)(2分)：中心或藥房控制分配方案，或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使用臨床醫(yī)師和受試者無法預(yù)知分配序列的方法；②不清楚(1分)：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案；③不恰當(dāng)(0分)：交替分配、病歷號(hào)、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號(hào)碼表、序列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施；④未使用(0分)。(3)盲法：①恰當(dāng)(2分)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法；②不清楚(1分)：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法；③不恰當(dāng)(0分)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較。(4)撤出與退出：①描述了撤出或退出的書面和理由(1分)；②未描述撤出或退出的書面和理由(0分)。納入的10個(gè)RCT中，有2個(gè)具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式，6個(gè)使用了分配隱藏，6個(gè)描述了失訪或退出；由于觀察組(FK506)口服給藥，對(duì)照組(CTX)靜脈給藥且不良反應(yīng)較明顯，很難做到盲法，因此所有納入文獻(xiàn)均未采用盲法；10項(xiàng)研究均指出2組的基線可比，并給出了詳細(xì)資料，見表2。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：T：觀察組；C：對(duì)照組；①治療6個(gè)月后的CR；②治療6個(gè)月后的RR；③治療12個(gè)月后的CR；④治療12個(gè)月后的RR；⑤不良反應(yīng)

Note: T: observation group; C:control group;① CR after treatment of 6 months; ② RR after treatment of 6 months; ③ CR after treatment of 12 months; ④ RR after treatment of 12 months; ⑤ adverse reactions

表2　納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2　FK506組與CTX組患者治療6個(gè)月后CR、RR比較的Meta分析森林圖Fig 2　Comparison of Meta-analysis forest plot of CR and RR after treatment of 6 months between FK506 group and CTX group

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1有效性評(píng)價(jià)：(1)治療6個(gè)月后的CR和RR：將納入的10個(gè)RCT進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(治療6個(gè)月后的CR：I2=0%，P=0.68；治療6個(gè)月后的RR：I2=36%，P=0.12)，采用FEM。Meta分析結(jié)果顯示，10篇研究均報(bào)道了治療6個(gè)月后的CR和RR，且治療6個(gè)月后CR(OR=2.28，95%CI=1.53～3.42，Z=4.02，P<0.001)、RR(OR=2.19，95%CI=1.46～3.31，Z=3.76，P=0.000 2)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)K506比CTX在治療6個(gè)月后有更高的緩解率，見圖2。敏感性分析：在排除低質(zhì)量的文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均較穩(wěn)定。發(fā)表偏倚分析：對(duì)納入的10個(gè)RCT作漏斗圖，散點(diǎn)分布都在95%CI，其形狀不對(duì)稱，可能與納入研究的樣本量有限以及陰性試驗(yàn)結(jié)果未報(bào)道有關(guān)，見圖3。(2)治療12個(gè)月后的CR和RR：納入的4個(gè)RCT的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(治療12個(gè)月后的CR：I2=65%，P=0.04；治療12個(gè)月后RR：I2=70%，P=0.02)，采用REM。Meta分析結(jié)果顯示，4篇研究報(bào)道了治療12個(gè)月后的CR和RR，且治療12個(gè)月后CR(OR=1.10，95%CI=0.43～2.81，Z=0.2，P=0.85)、RR(OR=1.22，95%CI=0.41～3.67，Z=0.36，P=0.72)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療12個(gè)月后的緩解率方面，F(xiàn)K506未表現(xiàn)出比CTX更明顯的優(yōu)勢(shì)，見圖4。

2.3.2安全性評(píng)價(jià)：納入的9個(gè)RCT對(duì)治療的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。(1)糖耐量異常：共有8個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)糖耐量異常的情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=31%，P=0.18)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.08，95%CI=1.10～3.94，Z=2.26，P=0.02)；(2)骨髓抑制：共有4個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制的情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.13，95%CI=0.03～0.52，Z=2.89，P=0.004)；(3)感染：共有7個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)感染的情況，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=54%，P=0.04)，采用REM分析，結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.40，95%CI=0.23～0.70，Z=3.23，P=0.001)；(4)肝損害：共有9個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)肝損害的情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.90)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.48，95%CI=0.24～0.94，Z=2.21，P=0.03)；(5)胃腸道反應(yīng)：共有8個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.66)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.62，95%CI=0.28～1.36，Z=1.20，P=0.23)；(6)脫發(fā)：共有4個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)脫發(fā)的情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.96)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.34，95%CI=0.12～0.99，Z=1.97，P=0.05)；(7)高血壓：共有4個(gè)RCT描述了治療過程中出現(xiàn)新發(fā)高血壓，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.54)，采用FEM分析，結(jié)果顯示，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.52，95%CI=0.76～8.34，Z=1.51，P=0.13)，見表3。

圖3　治療6個(gè)月后CR和RR的發(fā)表偏倚分析Fig 3　Publication bias of CR and RR after treatment of 6 months

圖4　FK506組與CTX組患者治療12個(gè)月后CR、RR比較的Meta分析森林圖Fig 4　Comparison of Meta-analysis forest plot of CR and RR after treatment of 12 months between FK506 group and CTX group

表3　FK506組與CTX組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3討論

IMN的疾病進(jìn)程不一，有20%的患者可自行緩解，約40%的患者進(jìn)展為終末期腎病。目前，對(duì)于成人IMN的治療時(shí)機(jī)、藥物選擇以及用藥療程等問題仍有很大的爭(zhēng)論。有研究報(bào)道，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑通過抑制導(dǎo)致T細(xì)胞活化過程中一些細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4、干擾素γ、腫瘤壞死因子α)的表達(dá)和阻斷基因的轉(zhuǎn)錄(CD40配體、原癌基因H-ras等)而發(fā)揮免疫抑制作用[22]。此外，其亦可以通過影響腎小球的通透性而減少蛋白尿的產(chǎn)生。FK506作為新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過2條途徑產(chǎn)生抑制作用：(1)干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，啟動(dòng)鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系而抑制T細(xì)胞增生；(2)抑制免疫反應(yīng)早期淋巴細(xì)胞聚集，阻止聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)炎癥細(xì)胞的吸引。雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，也可用于自身免疫性疾病的治療。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與經(jīng)典治療藥物CTX相比，F(xiàn)K506在提高IMN患者的短期緩解率上有一定的優(yōu)勢(shì)；FK506更易引起糖耐量異常和肝損害，在安全性方面無明顯優(yōu)勢(shì)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)因納入的文獻(xiàn)數(shù)量和樣本量偏少，F(xiàn)K506與CTX的劑量、療程差異可能影響結(jié)果的可靠性，且未對(duì)IMN的復(fù)發(fā)率進(jìn)行深入分析。因此，仍需要更多的RCT、更大樣本量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)果的可靠性。

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Systematic Review of Tacrolimus and Cyclophosphamide in Treatment of Idiopathic Memb-ranous Nephropathy

PANG Jie, GU Yongli, GAO Shan, SUN Zengxian

(Dept.of Pharmacy, Lianyungang the First People’s Hospital, Jiangsu Lianyungang 222002, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of tacrolimus(FK506) and cyclophosphamide(CTX) in treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN). METHODS: CJFD, Chinese Biological and Medical Database, Wanfang Database, VIP Database, PubMed, MEDLINE and Cochrance Library, etc, were retrieved to screen the ramdomized control trials(RCT) of FK506 and CTX in treatment of IMN, Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3 software. RESULTS: There were totally 10 literatures, including 490 cases of IMN. The result of Meta-analysis showed that, after treatment of 6 months, the CR and RR of FK506 were respectively (OR=2.28，95%CI=1.53-3.42，Z=4.02，P<0.001) and(OR=2.19，95%CI=1.46-3.31，Z=3.76，P=0.000 2), significantly higher than that of control group, with statistical significance. After treatment of 12 months, there was no statistical significance between FK 506 group and CXT group with CR(OR=1.10，95%CI=0.43-2.81，Z=0.2，P=0.85)and RR(OR=1.22，95%CI=0.41-3.67，Z=0.36，P=0.72). According to the evaluation of treatment safety in 9 RCT, the differences of incidence of abnormal glucose metabolism(OR=2.08，95%CI=1.10-3.94，Z=2.26，P=0.02), myelosuppression(OR=0.13，95%CI=0.03-0.52，Z=2.89，P=0.004), infection (OR=0.40，95%CI=0.23-0.70，Z=3.23，P=0.001)and liver injury(OR=0.48，95%CI=0.24-0.94，Z=2.21，P=0.03)were statistically significant between FK 506 group and CXT group; yet there was no statistical significance in incidence of gastrointestinal reaction, alopecia and hypertensive between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: Compared with the classical drug of CTX, FK 506 can significantly improve the short-term relief rate of patients with IMN. And FK 506 has a high incidence of abnormal glucose metabolism and liver injury with no significant advantage in safety.

KEYWORDSTacrolimus； Cyclophosphamide； IMN； Meta analysis

(收稿日期：2015-10-09)

中圖分類號(hào)R979.5；R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)04-0501-05

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：sunzx715@163.com

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：yhy147213@126.com