泮托拉唑致急性間質性腎炎分析與風險管理

何　謹，王金華，徐麗麗，陳春林

(宜春學院化學與生物工程學院，江西 宜春　336000)

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泮托拉唑致急性間質性腎炎分析與風險管理

何謹*，王金華，徐麗麗，陳春林#

(宜春學院化學與生物工程學院，江西 宜春336000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.047

摘要目的：探討泮托拉唑致急性間質性腎炎的相關因素，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“泮托拉唑”“急性間質性腎炎”為關鍵詞，通過在中國知網文獻數據庫和PubMed數據庫中進行查詢，總結泮托拉唑致急性間質性腎炎的相關因素并探討其臨床用藥的安全性。結果：共檢索到9篇文獻15例關于泮托拉唑致急性間質性腎炎的個案報道。男性多于女性，男女比例為2∶1；50歲以上患者有11例(占73.33%)；大多數發生在用藥后3周(占66.67%)。結論：泮托拉唑致急性間質性腎炎，可能與性別、年齡、長期反復用藥有關，使用過程中應正確選擇用藥人群，加強老年患者尤其是老年男性患者的用藥監測，早發現、早診斷、早治療，以改善患者的預后。

關鍵詞泮托拉唑； 急性間質性腎炎； 質子泵抑制劑； 風險管理

急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)是一類臨床病理綜合征，包括由多種病因引起的短時間內發生腎間質炎性細胞浸潤、間質水腫及腎功能不全伴腎小管不同程度的受損，腎血管、腎小球多正常或有輕度病理改變。由于常常伴有不同程度的腎小管受損，因此也稱為急性腎小管-間質性腎炎(acute tubulointerstitial nephritis,ATIN)。AIN的發生率在不同國家和地區有較大的差異。據文獻報道，腎組織活檢病例中，AIN大約占1%～2%[1]。導致AIN的原因有藥物過敏反應、感染、系統性自身免疫過程、特發性反應、腎小球疾病和惡性腫瘤浸潤。而引起AIN的藥物有抗菌藥物、非甾體類抗炎藥、抗驚厥藥、利尿劑和質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)等[2]。

泮托拉唑是1994年首先在德國上市的一種新型PPI，于2000年引進我國并開始應用于臨床，近年來臨床應用逐漸增多。泮托拉唑是二烷氧基吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的對酸穩定性和靶位專一性，能特異性地、不可逆性地抑制H+-K+-ATP酶(又稱質子泵/酸泵)，不僅能抑制基礎胃酸分泌，而且能非競爭性地抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌[3]。在臨床上，泮托拉唑主要用于消化性潰瘍、應激狀態下潰瘍大出血、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷、卓-艾綜合征、胃酸反流合并吸入性肺炎以及全身麻醉或大手術后的患者。隨著泮托拉唑在臨床的應用越來越廣泛，新的、嚴重的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)報道逐漸增多。本調查擬通過檢索國內外已報道的泮托拉唑導致AIN的文獻，對泮托拉唑致AIN進行綜合分析，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

以“泮托拉唑”“pantoprazole”和“間質性腎炎”“interstitial nephritis”為關鍵詞，系統檢索中國知網文獻數據庫和PubMed數據庫中2003—2014年收錄的有關泮托拉唑致AIN的文獻。結果共收集到有關使用泮托拉唑致AIN的文獻9篇15例個案報道。Ra等[4]于2004年首次報道了使用泮托拉唑后可引起AIN。與國外相比，國內泮托拉唑致AIN的報告較少，這可能與國內臨床醫師將泮托拉唑引起的AIN誤診為其他原因或未意識到泮托拉唑也可導致AIN有關，現在PPI已收入到致AIN的藥物目錄中[5]，應引起國內臨床醫師的高度重視。

1.2方法

采用回顧性研究方法，對9篇15例使用泮托拉唑致AIN的個案報道進行分析，入選條件應符合ADR的評判標準。我國采用的ADR評判標準有下列5項：(1)ADR發生于用藥后；(2)符合該藥已知的ADR類型；(3)停藥或降低用藥劑量后，癥狀得到改善；(4)再次接觸該藥時，再次出現同樣的反應；(5)排除患者的病理情況、是否合并使用其他藥物等因素的影響。將報道中泮托拉唑致AIN所涉及的患者的年齡、性別、給藥途徑以及用藥后何時發生AIN等項目進行統計分析。

2結果

2.1文獻資料

符合入選條件的文獻有9篇，共有15例關于泮托拉唑致AIN的個案報道。

2.2患者基本情況及用藥情況

15例使用泮托拉唑后致AIN的患者的基本情況及用藥情況見表1。

表1　患者基本情況及用藥情況統計

注：“—”表示無相關數據

Note: “—” stands for no relevant data available

2.3患者年齡與性別分布

在15例出現AIN的患者中，男性最大者82歲，最小者22歲；女性最大者80歲，最小者18歲；50歲以上者有11例(占73.33%)。在15例患者中，男性10例，女性5例，男女比例為2∶1。

2.4給藥途徑

在15例出現AIN的患者中，給藥途徑主要是口服給藥。

2.5AIN發生的時間

經統計表明，發生AIN的最短時間為用藥后數小時，最長時間為用藥后16周。有3例發生在數小時至10 d之間，有10例發生在3周后(占66.67%)。

2.6臨床表現

AIN患者的非特異性臨床表現，主要為突然發生的腎小球率過濾下降，尿素氮、血清肌酐水平進行性升高、嗜酸性粒細胞增多。常常伴有腰部不適、少尿、厭食、惡心、嘔吐、消瘦、體質量下降、疲乏無力、發熱等癥狀。

3討論

3.1AIN的發生機制

泮托拉唑所致的AIN是一種罕見而嚴重的ADR和藥源性疾病，但其致病機制尚不清楚。是一種特異性免疫介導反應？還是藥物本身的直接毒性使然？目前多數學者認為，PPI致AIN的機制中有免疫機制參與，是通過多種途徑導致AIN的，主要有細胞免疫和體液免疫，但似乎以細胞免疫為主。藥物及其代謝產物可作為半抗原，與腎小管基底膜(tubular basement membrane，TBM)正常成分結合形成一種完全抗原，或沉積在腎間質內作為一種觸發抗原；或藥物在TBM(或腎間質)內模擬抗原進行正常表達，直接對抗該抗原而誘導免疫反應。藥物還可誘發機體產生抗體并沉積在腎間質作為循環免疫復合物[2，4-5]。國外有研究者在奧美拉唑所致的AIN患者中觀察到免疫學異常[如眼部重癥肌無力、結節病、Sjgrens綜合征、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)陽性][13]，也支持PPI引起的AIN屬于免疫介導的反應。對59例患者進行腎活檢的結果證明，100%的患者腎間質內淋巴細胞浸潤，80%的患者嗜酸性細胞浸潤，而腎間質內嗜酸性細胞浸潤為藥物過敏性AIN的特點[5]。有的患者腎組織中出現干酪性肉芽腫，也提示局部存在遲發過敏反應。由此可知，多數情況下PPI所致的AIN是由免疫反應(主要是細胞免疫)所介導的。

此外，泮托拉唑在肝內經肝藥酶2C19(CYP2C19)同工酶廣泛代謝，很少由CYP3A代謝。Helsby等[14]在奧美拉唑引起的AIN患者中進行的CYP2C19基因型和表型研究結果表明，CYP2C19基因型和表型并不一致，45%的健康老年受試者為慢代謝型表型，CYP2C19的慢代謝型基因型和表型均不是奧美拉唑引起AIN的危險因素。據此推測，PPI致AIN可能與藥物本身的代謝(毒性)無關，可能屬于一種免疫介導的過敏反應。

3.2泮托拉唑致AIN相關因素分析

3.2.1年齡、性別的影響：發生AIN的患者最大年齡達82歲，最小年齡為18歲，平均(57.2±22.8)歲。胃食管反流病、腸胃炎、消化不良等疾病的發生隨年齡的增加而逐漸增多，中、老年人是使用PPI的主要人群。15例患者中，50歲以上者有11例，由此可以發現高齡是PPI致AIN的一個重要危險因素。男性AIN發生率高于女性，可能與胃食管反流病、腸胃炎、消化不良等疾病發病率男性高于女性的流行病學特點有關。

3.2.2AIN發生時間的影響：統計發現，AIN多數發生在用藥3周后(大約占60%)，這可能與患者長期、反復用藥有關。

3.3PPI致AIN的危險因素

PPI導致的AIN與藥物及其代謝有關。確定PPI致AIN的危險因素比較困難[4]。通過文獻分析發現，PPI致AIN的危險因素可能與高齡、男性、長期反復用藥有關。

3.4AIN的治療與預后

一旦出現泮托拉唑致AIN，最佳選擇是停用泮托拉唑[2]，同時給予對癥支持治療，維持水、電解質平衡。其次，可以合理使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑。停用PPI后患者腎功能的恢復可能與年齡有關，1例18歲患者的腎功能在停止服用泮托拉唑數小時內即恢復正常[2]，年齡大者平均恢復時間可長達35.5周(范圍2～156周)[5]。PPI濫用的情況在國內外都存在[15]，臨床應堅持合理用藥。用藥原則有以下4項：(1)應嚴格按照適應證用藥，避免非適應證用藥，以降低使用藥物的風險；(2)慎重選擇用藥人群，過敏體質、老年患者、合并多種疾病的患者及妊娠、哺乳期女性慎用；(3)臨床醫師在使用PPI之前，應仔細詢問患者的用藥史，避免與腎毒性藥物同時使用；(4)在用藥過程中應加強實驗室檢查，尤其是老年患者應定期進行尿樣檢查和腎功能監測，對出現AIN癥狀和體征及腎功能異常的患者及時進行干預，做到早發現、早診斷、早治療。

統計分析表明，泮托拉唑致AIN在老年人群中發生率較高，這可能與泮托拉唑在老年人群中的使用率較高有關。男性發生率高于女性，可能與胃食管反流病、消化不良、腸胃炎等疾病男性高于女性的流行病學特點有關。因此，老年患者尤其是老年男性患者應定期進行腎功能監測和尿樣檢查。AIN的特征一般有發熱、皮疹、少尿、腰部不適、厭食、消瘦、惡心、嘔吐、疲乏無力等非特異性癥狀，但這些癥狀并非同時出現。腎活檢是確診AIN的金標準。因此，服用泮托拉唑的患者，特別是老年患者，當出現皮疹、發熱等過敏癥狀和體征時，應進行腎功能監測和尿樣檢查，當出現異常時，應立即停用泮托拉唑。

AIN是一種少見但嚴重的PPI治療相關性藥品不良事件，診斷與治療不及時即可演變成慢性腎功能衰竭。腎活檢是確診PPI致AIN的金標準。一旦確診，應及時停藥，輔以糖皮質激素及其他免疫抑制劑。泮托拉唑是臨床比較常用的PPI，具有較好的臨床效果，但是有一定的副作用，臨床醫師應高度警惕這種藥源性疾病，提高對泮托拉唑致腎損害的認識，早發現、早診斷、早治療，改善患者的預后。

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Analysis and Risk Management of Pantoprazole-induced Acute Interstitial Nephritis

HE Jin, WANG Jinhua, XU Lili, CHEN Chunlin

(Chemistry and Biological Engineering College, Yichun College, Jiangxi Yichun 336000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the related factors of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: To set “pantoprazole” and “acute interstitial nephritis” as the keywords, through retrieving CNKI and PubMed data base, the related factors of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis were summarized, and the medication safety in clinic was investigated. RESULTS: Totally 15 cases of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis were reported in 9 literatures. More males than females, the ratio was 2∶1; 11 cases (73.33%) were over 50 years old; and most ADR occurred after administration of 3 weeks(66.67%). CONCLUSIONS: Pantoprazole-induced acute interstitial nephritis may be related to gender, age and long-term repeated administration. Therefore, it is necessary to select the appropriate population with administration, strengthen the administration monitoring in elderly patients, especially for the elderly male patients, with early detection, early diagnosis and early treatment, so as to improve the prognosis of patients.

KEYWORDSPantoprazole; Acute interstitial nephritis; Proton pump inhibitors; Risk management

(收稿日期：2015-09-25)

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)04-0557-03

#通信作者：講師，博士。研究方向：臨床藥學。E-mail：chenchunlinycxy@163.com

*碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：hejin921115@163.com