仇子龍 探尋自閉癥的源頭

鄭廷鑫

孩子們的音樂(lè)會(huì)

去聽(tīng)自閉癥孩子音樂(lè)會(huì)那天，仇子龍?zhí)匾獯┝松钌恼b。那是個(gè)周六，下午提前一個(gè)多小時(shí)，他離開實(shí)驗(yàn)室，拎著電腦包上了地鐵，50分鐘左右車程，提前15分鐘到達(dá)音樂(lè)會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，去洗手間，找位置，坐下，5分鐘后，音樂(lè)會(huì)正常開始。那是一場(chǎng)管弦音樂(lè)會(huì)，仇子龍是中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所的研究員，研究方向是那些與自閉癥有關(guān)的基因，這位科學(xué)家對(duì)音樂(lè)并無(wú)特殊愛(ài)好，在那場(chǎng)音樂(lè)會(huì)上，他熟悉的幾個(gè)自閉癥孩子組成的樂(lè)團(tuán)，要參加演出。

對(duì)這種被公眾浪漫化地修飾為“孤獨(dú)癥”的疾病，人們對(duì)它的主要印象多來(lái)自于好萊塢電影《雨人》，在那部電影中，自閉癥的孩子有著令人嘆為觀止的數(shù)字天分?！翱赡艽_實(shí)會(huì)有吧。比如機(jī)械記憶也許比較強(qiáng)，但自閉癥孩子不愛(ài)與人交流，他們也許有天分，卻不一定愿意告訴你。”仇子龍舉了那個(gè)樂(lè)團(tuán)里的孩子們作為例子，樂(lè)團(tuán)去北京演出，孩子們對(duì)北京地鐵線路的記憶能力幾乎比同去的老師還要好。那個(gè)樂(lè)團(tuán)由上海的一位資深指揮家曹鵬組織，對(duì)孩子們進(jìn)行音樂(lè)訓(xùn)練，并希望用這種方式，引導(dǎo)孩子們慢慢開始與這個(gè)世界溝通。在音樂(lè)會(huì)的后臺(tái)，樂(lè)隊(duì)里的小明如普通孩子般積極地與伙伴摟抱、玩鬧，他牽著媽媽同事的手走到屋子中央，向大家介紹，“大家好，這是我的阿姨，她是個(gè)很好的人”——這是他正在訓(xùn)練的技能，與其他人打招呼，介紹自己，向老朋友介紹新朋友等等。而另一位叫君君的孩子則神情漠然地嘴里嘟囔著毫無(wú)意義的聲音，他小心而固執(zhí)地擦拭自己的圓號(hào)——據(jù)說(shuō)那也是某種刻板行為，自閉癥的標(biāo)志之一。我問(wèn)樂(lè)團(tuán)帶隊(duì)的曹小夏老師，這些孩子能進(jìn)正常學(xué)校嗎？她反問(wèn)：“他們可以演奏，可以做咖啡，做蛋糕……為什么一定要進(jìn)正常學(xué)校？”

對(duì)自閉癥的致病原因，仇子龍也有自己的堅(jiān)持。微博上，這位化名“求導(dǎo)”的科學(xué)家說(shuō)：“自閉癥與除了基因之外的東西沒(méi)有關(guān)聯(lián)。沒(méi)有靠譜的研究表明自閉癥是除了基因以外的東西導(dǎo)致的?！痹谀情g養(yǎng)著實(shí)驗(yàn)用小白鼠的辦公大樓里，這位科學(xué)家進(jìn)一步解釋：“自閉癥多發(fā)于同一家族的兄弟姐妹。這些特征符合遺傳病的機(jī)制，而空氣污染或者疫苗與自閉癥的聯(lián)系？并沒(méi)有明確的證據(jù)。”

日常里，這位科學(xué)家著淺色的上衣，他的語(yǔ)速與思維一樣略偏快，略有跳躍，回答問(wèn)題時(shí)沒(méi)有那種娓娓道來(lái)的舒緩感，卻穩(wěn)穩(wěn)地直擊中心。在這個(gè)回答中，被他忽略的細(xì)節(jié)包括：曾經(jīng)有過(guò)假說(shuō)認(rèn)為，自閉癥也許與家庭撫育方式有關(guān)。在上世紀(jì)的美國(guó)，甚至有紅極一時(shí)的“冰箱媽媽”理論，認(rèn)為自閉癥是源于母親對(duì)孩子的冷漠，然而最終，這類假說(shuō)都被證明是嘩眾取寵的謊言。從謊言到被揭穿之間，曾有無(wú)數(shù)的媽媽被迫與她們的孩子分開，甚至內(nèi)疚自殺。

如同所有的“疑難雜癥”，自閉癥病因之爭(zhēng)，從上世紀(jì)糾纏至今。2006年，在美國(guó)做博士后的仇子龍剛剛開始進(jìn)入自閉癥研究領(lǐng)域，他的研究對(duì)象是與自閉癥相關(guān)的一個(gè)以M打頭的基因。就在當(dāng)時(shí)的美國(guó)，仍有很多人相信是疫苗導(dǎo)致了自閉癥。那種錯(cuò)誤的“相信”是源于1998年英國(guó)醫(yī)生韋克菲爾德在《柳葉刀》上的一篇論文，文中，通過(guò)對(duì)12名病童的分析得出結(jié)論：是三聯(lián)疫苗破壞了神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致了自閉癥。2004年，有人指出，韋克菲爾德文章提及的12名兒童中，“多人在接種疫苗前便已顯現(xiàn)了發(fā)育遲緩的跡象”，韋克菲爾德的部分研究經(jīng)費(fèi)來(lái)自那些兒童正在進(jìn)行的醫(yī)療訴訟的維權(quán)人士，他有從學(xué)術(shù)上支持訴訟的動(dòng)機(jī)。2009年，當(dāng)準(zhǔn)備回國(guó)建立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的仇子龍把主要精力放到自閉癥的研究上時(shí)，他在美國(guó)加州大學(xué)的博士后導(dǎo)師曾經(jīng)擔(dān)心從基因的角度研究自閉癥的必要性——“不要掉到坑里，誤入歧途，研究生涯就完了。”2010年，《柳葉刀》雜志撤下了韋克菲爾德的論文，這次事件不僅是人類在自閉癥成因研究上的彎路，而且關(guān)于疫苗的流言，還導(dǎo)致了多起水痘流行甚至兒童死亡的案例。

基因、猴子、自閉癥

在仇子龍的實(shí)驗(yàn)室，自閉癥被嚴(yán)謹(jǐn)?shù)胤Q作“自閉癥譜系障礙”，那是包括典型性自閉癥在內(nèi)的一系列“發(fā)育障礙性”疾病。除了自閉癥，這個(gè)名稱下面還有因?yàn)殡娪啊冬旣惡婉R克思》而被人們熟知的阿斯伯格綜合癥，以及兩歲后開始生長(zhǎng)發(fā)育停滯和退化的瑞特綜合癥（Rett Syndrome）。目前，科學(xué)家們猜測(cè)，與自閉癥相關(guān)的基因可能有上百，而將從事分子生物學(xué)研究的仇子龍帶入自閉癥領(lǐng)域的是個(gè)叫MeCP2的基因，它因瑞特綜合癥而被人們認(rèn)識(shí)。

1999年，人們發(fā)現(xiàn)了瑞特綜合癥的病因：X染色體上的MeCP2缺失。瑞特綜合癥多發(fā)于女孩身上，攜帶這類基因突變的男孩往往無(wú)法出生，而女孩會(huì)在3歲前發(fā)病，導(dǎo)致語(yǔ)言認(rèn)知能力受損，運(yùn)動(dòng)能力缺失，大多患病女孩只能在輪椅上度過(guò)一生。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2的拷貝數(shù)增多則是大腦的不可承受之重，可以在男性中導(dǎo)致嚴(yán)重的自閉癥。接二連三的發(fā)現(xiàn)告訴我們，這個(gè)M打頭的基因在大腦的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中扮演著重要的角色。

MeCP2這個(gè)清晰而明白的潛質(zhì)吸引了仇子龍，回國(guó)后，他的主要工作集中在這個(gè)基因上。2014年，他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因不僅僅可以調(diào)控一些基因的表達(dá)，而且還會(huì)影響小RNA的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)元樹突發(fā)育受阻。面對(duì)這個(gè)基因，他們做了一件事情：把這基因轉(zhuǎn)入猴子的大腦，看事情會(huì)變成什么樣。

與其他疾病的研究一樣，關(guān)于人類的大腦疾病研究，大多用動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)。對(duì)自閉癥的研究，比較流行的是用小鼠模型，人們甚至發(fā)展出了一套行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)方法，來(lái)檢測(cè)小鼠的自閉癥。然而，鼠的大腦跟人腦還是相差甚遠(yuǎn)，2011年左右，在仇子龍領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)的艱苦努力下，8只攜帶人類MeCP2基因的轉(zhuǎn)基因食蟹猴在中科院神經(jīng)所出生了。被選中的猴子們是食蟹猴，這種猴子屬于舊大陸猴，是人類近親，它們憑借著半年的發(fā)情期，擊敗了發(fā)情期只有兩個(gè)月的獼猴和恒河猴，這個(gè)優(yōu)勢(shì)是因?yàn)椤吧飳W(xué)上最關(guān)心的問(wèn)題之一，就是某個(gè)性狀能不能遺傳給下一代”。然而，如何證明這些攜帶MeCP2基因的猴子患有自閉癥呢？在猴子身上的這類行為學(xué)研究，“七八十年代的一些老先生做完后幾乎就沒(méi)有什么下文了……”

可否去看看猴子？“比較麻煩，看自閉癥猴子需要先做TB（肺結(jié)核）測(cè)試……”這些剛出生的攜帶人類自閉癥基因的轉(zhuǎn)基因猴子，如今生活在位于蘇州西山的非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)，“對(duì)飼養(yǎng)空間的要求比較高”，在那里使用拍攝設(shè)備因?yàn)樾枰獓?yán)格的無(wú)菌消毒操作而一般不被允許。從猴群中“邀請(qǐng)”猴子去進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，需要先把目標(biāo)猴引入轉(zhuǎn)移籠，再將猴子從轉(zhuǎn)移籠引入實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地，因?yàn)椴荒軓?qiáng)迫，引目標(biāo)猴入轉(zhuǎn)移籠的過(guò)程往往耗時(shí)漫長(zhǎng)，有時(shí)比實(shí)驗(yàn)時(shí)間還長(zhǎng)。不過(guò)，最難的還是實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析，那些，都是“參考已有的行為學(xué)范式，慢慢修改設(shè)計(jì)而成”，比如：用軌跡記錄自閉癥猴子轉(zhuǎn)圈，用音頻軟件分析猴子的尖叫……播放著加快速數(shù)倍的猴子行為視頻，李霄介紹著他們的猴子實(shí)驗(yàn)，這位博士是猴子行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的主力，常年待在蘇州猴子飼養(yǎng)基地里面。

潛伏在猴房數(shù)年，幾位年輕的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，攜帶自閉癥基因的猴子們會(huì)在籠子里的同一條軌跡上無(wú)目的地轉(zhuǎn)圈，而普通猴子不會(huì)，這種行為就如同人類自閉癥孩子中自發(fā)的重復(fù)性刻板行為。連續(xù)數(shù)周的觀察顯示，攜帶自閉癥基因的猴子與其他猴子的“并坐”、交流較少，當(dāng)然，為了證明這個(gè)結(jié)論，幾位博士得畫個(gè)猴子交友的復(fù)雜矩陣。他們還用柱狀圖揭示了，在認(rèn)知能力測(cè)試時(shí)，攜帶MeCP2基因的猴子的執(zhí)拗，“它常做出非?？贪宓倪x擇”。當(dāng)人走近籠子時(shí)，猴子會(huì)尖叫，反映它們焦慮的情緒，而轉(zhuǎn)基因猴的焦慮反應(yīng)會(huì)比一般的猴子更頻繁——對(duì)這種行為的考察源自1980年代一篇講初生獼猴對(duì)環(huán)境影響反應(yīng)的論文。據(jù)說(shuō)，在仇子龍他們的論文發(fā)表后，那位作者還給他發(fā)來(lái)郵件，為那么久以前的文獻(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)基因猴的行為檢測(cè)做出了貢獻(xiàn)而感到高興，也對(duì)該怎樣定義猴子的焦慮反應(yīng)進(jìn)行了深層次的探討。

關(guān)于自閉癥猴子的文章寄給學(xué)術(shù)期刊，被拒兩次，修改六輪，直到2014年，使用了精子體外育熟技術(shù)產(chǎn)生的攜帶自閉癥基因的第二代猴子出生，斷奶后表現(xiàn)出了明顯的自閉癥癥狀，文章才被接受，而這些只是第一步。目前，有的猴子移居到了上海實(shí)驗(yàn)室里的腦成像中心，進(jìn)行一些腦成像方面的研究，以期從這些離人類最近的親戚身上研究自閉癥的成因和應(yīng)對(duì)方法。

最初從事研究時(shí)，仇子龍身邊并沒(méi)有親朋的孩子患上過(guò)自閉癥，他只是個(gè)實(shí)驗(yàn)室里的分子生物學(xué)家。我問(wèn)他，研究的動(dòng)力何在？“首先是好奇心，其次是對(duì)社會(huì)大眾的責(zé)任，期待我們的基礎(chǔ)研究能對(duì)患有腦疾病的老百姓有真正的幫助。”回國(guó)后，他產(chǎn)生了一個(gè)念頭，能否與醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)合作來(lái)研究這種?。咳缃?，他與復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院和上海市精神衛(wèi)生中心建立了密切的合作，會(huì)要求每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生都去主動(dòng)參加一些與自閉癥兒童溝通的活動(dòng)，親眼看看自閉癥的孩子究竟是怎么樣的。

那天的音樂(lè)會(huì)上，孩子們的5人樂(lè)隊(duì)第八個(gè)上場(chǎng)，吹圓號(hào)的君君鞠躬時(shí)略有生硬，演奏起來(lái)卻格外認(rèn)真。演出閉幕，仇子龍解釋，引導(dǎo)得當(dāng)?shù)脑?，自閉癥的孩子做事的專注、規(guī)范，甚至超過(guò)了我們這些正常人。目前，他考慮的一些重要問(wèn)題包括：在人類自閉癥患兒中，他所研究的那個(gè)MeCP2基因的致病比例尚未知，而中國(guó)的自閉癥患兒中，起關(guān)鍵作用的基因是哪些，同樣未知。猴子與老鼠之外，他的實(shí)驗(yàn)室正在參與的計(jì)劃，包括繪制中國(guó)人的自閉癥基因圖譜，期望著將來(lái)的某一天可以依據(jù)基因型來(lái)預(yù)防、確診和個(gè)性化施治。