兒童暈厥臨床診治的新進(jìn)展

暈厥是兒童的常見病癥，據(jù)一項美國的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率呈上升趨勢。50年代為71.9/100000，到80年代末90年代初則上升為125.8/100000。女孩比男孩發(fā)病率高，發(fā)病的高峰年齡為15-19歲之間。暈厥病因復(fù)雜，可自主神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥（如血管迷走性暈厥（vasovagalsyncope，VVS）、體位性心動過速綜合征、直立性低血壓以及直立性高血壓）和心血管器質(zhì)性疾病引起。除此以外，仍有部分患兒其暈厥的原因始終不明。

VVS是兒童暈厥中最常見的病因，近年來，對血管迷走性暈厥的臨床研究是國際上小兒心臟病學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

血管過走性暈厥的發(fā)病機(jī)理

血管迷走性暈厥的兒童一般其暈厥都發(fā)生在心臟充盈減少時或體內(nèi)兒茶酚胺分泌增加時如：看到血液，疼痛，所處的環(huán)境悶熱或洗熱水浴等，運(yùn)動時或緊張時也可誘發(fā)暈厥發(fā)作，然而最常見的誘因是持久站立。因此大多數(shù)人認(rèn)為在這些情景中由于靜脈池的過度淤血導(dǎo)致心臟充盈減少而導(dǎo)致了自主神經(jīng)的矛盾反射而引起血壓下降，心動過緩，黑朦，冷汗，面色蒼白，聽力下降和肌無力，腦血流減少，意識喪失以至難以維持站立體位而摔倒。一般當(dāng)人站立時有大約500ml血液積留于腹部及下肢。因此當(dāng)正常兒童持久站立時，靜脈回流減少，心室充盈血容量下降，從而減少了與腦干迷走神經(jīng)背核直接相聯(lián)系的心室后下壁心臟機(jī)械受體（或C纖維）的激活，反射性增加交感神經(jīng)沖動，結(jié)果使心跳加快10-15次/分，周圍血管收縮，血壓升高，從而維持正常的腦血流。但血管迷走性暈厥患兒起初也是回心血量減少，心室充盈下降，但由于患兒體內(nèi)兒茶酚胺水平高，引起心室過度強(qiáng)烈收縮，造成“空排效應(yīng)”，反而激活了心室后下壁心臟機(jī)械受體，沖動經(jīng)C纖維傳遞到腦干迷走神經(jīng)中樞，從而使迷走神經(jīng)活性反而加強(qiáng)（該反射稱為Bezold-Jarish反射），反饋抑制交感神經(jīng)，從而作用于外周血管和心臟，使外周血管擴(kuò)張，心臟抑制，血壓下降，腦血流減少而發(fā)生暈厥。

近年來有關(guān)暈厥患兒心率變異性（heart rate variability，HRV）的研究亦證實(shí)，VVS患兒的確存在自主神經(jīng)功能異常。Sehra等研究發(fā)現(xiàn)，VVS患兒的HRV時域法指標(biāo)：平均NN，pNN50與正常對照息兒相比均顯著降低，從而說明VVS患兒交感·副交感神經(jīng)張力及其平衡與正常患兒不同。Kouakam等人研究表明，VVS患者在直立傾斜實(shí)驗中HF/LF從傾斜5分鐘開始到結(jié)束均比正常對照顯著降低，從而證實(shí)了VVS患者在發(fā)作時存在交感神經(jīng)張力的下降和/或迷走神經(jīng)張力的增強(qiáng)。

但此種機(jī)制并非VVS患兒病的唯一機(jī)制。Lofring的研究表明，直接用電刺激大腦的邊緣系統(tǒng)和扣帶回前部能夠誘發(fā)血管迷走反應(yīng)。而有些患兒是在看到血或精神受到巨大打擊時發(fā)生暈厥，有些顳葉癲癇患兒亦可出現(xiàn)血管迷走性暈厥，這些現(xiàn)象均表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)在VVS的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。其中有兩種物質(zhì)在VVS發(fā)生中的作用備受人們的關(guān)注：內(nèi)源性鴉片類物質(zhì)和5-羥色胺（5-HT）。在大鼠的實(shí)驗?zāi)Ｐ椭校螟f片受體拮抗劑能夠抑制由于急性出血所激活的交感神經(jīng)活性。在人體的研究中有人發(fā)現(xiàn)，血漿中的內(nèi)啡肽在直立傾斜試驗所誘發(fā)的暈厥中顯著升高。5-羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對血壓的調(diào)節(jié)起重要作用。如果將5-HT直接通過側(cè)腦室注入腦內(nèi)，將降低交感神經(jīng)的活性，然而如將5-HT直接注入孤束核，則產(chǎn)生副交感神經(jīng)激活而交感神經(jīng)抑制和心率減慢。一些研究已經(jīng)證明，5-HT前攝抑制劑能有效治療VVS患者。這些藥物能抑制在突觸間隙的5-HT的再攝取，從而使突觸間隙中的5-HT濃度增高，使突觸后膜的受體代償性的下調(diào)，這種下調(diào)對中樞的5-HT的快速變化的反應(yīng)減弱，從而使交感神經(jīng)的快速抑制反應(yīng)得到抑制，從而防止了暈厥的發(fā)生。

血管迷走神經(jīng)性暈厥的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷

血管迷走神經(jīng)性暈厥兒童的臨床表現(xiàn)與診斷方法

兒童血管迷走神經(jīng)性暈厥的診斷是臨床上頗為棘手的問題之一。主要依賴于（1）發(fā)病年齡多為年長兒（一般在5歲以上）；（2）暈厥發(fā)作前可有某些精神刺激，疼痛刺激或持久站立等誘因；（3）暈厥發(fā)作前部分病人可伴有先兆，如頭暈，惡心，多汗等；（4）暈厥發(fā)作時間短暫，意識喪失，肌張力喪失；（5）直立傾斜實(shí)驗（Head-upright Tilt Test，HUT）陽性；（6）除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病。

HUT是目前國內(nèi)外公認(rèn)的診斷和鑒別診斷VVS患者的主要方法。因為國內(nèi)外對HUT的方法學(xué)研究很多，且其為一激發(fā)實(shí)驗，有時有一定危險性，所以在1996年美國心臟病協(xié)會制訂了HUT在評價VVS患者的建議，國內(nèi)在2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組和《中華兒科雜志》編委會制定并頒布了兒童暈厥診斷指南。其中均對HUT的操作方法，適應(yīng)癥，禁忌癥，陽性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)作出了詳細(xì)的規(guī)定。

HUT是指讓患兒站立在具有一定傾斜角度（多為600）的傾斜板床上，在一定的時間內(nèi)（多為45分鐘）觀察是否患兒出現(xiàn)陽性反應(yīng)。HUT -般分兩種：基礎(chǔ)直立傾斜試驗及藥物激發(fā)的直立傾斜試驗。基礎(chǔ)直立傾斜試驗最具有價值，能夠提供患兒發(fā)病時的血流動力學(xué)變化，能為合理用藥和鑒別診斷提供依據(jù)。試驗要求應(yīng)在安靜的房間內(nèi)，光線暗淡，溫度適宜，試驗前應(yīng)讓患兒平臥20-45分鐘。要準(zhǔn)備好急救藥品和心肺復(fù)蘇的設(shè)備。患兒禁食，停用血管活性藥物至少5個半衰期以上，要具有同步監(jiān)測心率和血壓的設(shè)備。在試驗方法上，關(guān)于傾斜的角度，國內(nèi)外多推薦為600。因為有人研究發(fā)現(xiàn)，傾斜角小于600不能提供足夠的體位壓力改變，而傾斜900往往使病人有向前傾倒的感覺，使病人感到不舒服影響效果。至于具體為600或700或800，有人研究表明實(shí)驗結(jié)果無明顯差異。關(guān)于試驗的時間，國內(nèi)外均推薦為45分鐘。因為有人進(jìn)行大樣本的傾斜試驗研究發(fā)現(xiàn)，病人出現(xiàn)暈厥的平均時間為25分鐘，標(biāo)準(zhǔn)差為10分鐘，選擇45分鐘就是平均時間加上兩個標(biāo)準(zhǔn)差的時間，這樣就包括了95%的陽性病人。國內(nèi)研究亦支持這一點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)患兒傾斜誘發(fā)陽性結(jié)果的平均時間為24.5分鐘。關(guān)于結(jié)果的判斷，國內(nèi)外一致認(rèn)為當(dāng)患兒出現(xiàn)以下情況之一者為陽性（1）暈厥；（2）暈厥先兆伴血壓下降或/和心率減慢；（3）暈厥先兆伴竇性停搏、交界性逸搏心率、一過性二度或二度以上房室傳導(dǎo)阻滯及長達(dá)3秒的心臟停搏。

暈厥指突然發(fā)生的短暫的意識喪失伴不能維持自主體位。但在恢復(fù)平臥位后意識可在幾秒鐘后自行恢復(fù)，5分鐘內(nèi)完全恢復(fù)正常。

暈厥先兆是指試驗中出現(xiàn)面色蒼白，出汗，胸悶，過度換氣，繼之黑朦，聽力下降，反應(yīng)遲鈍，但無意識喪失，恢復(fù)平臥位后癥狀消失，如不恢復(fù)平臥位則很快意識喪失。

血壓下降標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓小于等于80mmHg或舒張壓小于等于50mmHg或平均壓下降大干等于25%。如患兒未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，但已出現(xiàn)暈厥者仍為陽性。

根據(jù)患兒在試驗中的反應(yīng)可分為三種類型：（1）心臟抑制型：以心率下降為特征，呈現(xiàn)心動過緩。（2）血管抑制型：血壓下降明顯，伴心率輕度增快。（3）混合型：血壓和心率均明顯下降。VVS患兒各型之間分布各家報道不一致，Alehan等與我們報道VVS患兒中血管抑制型最多，分別為67%和54%，其次分別為混合型和心臟抑制型。

關(guān)于HUT診斷價值，國內(nèi)外研究很多。基礎(chǔ)直立傾斜試驗其特異度很高，國外研究可達(dá)80-90%，國內(nèi)研究可達(dá)100%。但其敏感度相對較低，國外報道為40-50%，國內(nèi)為60%左右。因此為提高其敏感度，采用藥物激發(fā)的HUT的研究是近幾年國際上研究熱點(diǎn)。目前國內(nèi)外一致公認(rèn)的藥物激發(fā)實(shí)驗為異丙腎上腺素多階段刺激試驗，其一般做法為當(dāng)患兒在基礎(chǔ)傾斜試驗中如無陽性表現(xiàn)，將患兒恢復(fù)平臥位后，靜滴異丙腎上腺素，開始劑量為0.02-0.04μg/kg/min起效后，一般為靜滴5分鐘后異丙腎上腺素在血中達(dá)到穩(wěn)定濃度，或心率增快10%時，再次傾斜到原來角度，一般觀察10分鐘或患兒出現(xiàn)癥狀，如果仍為陰性，可增加異丙腎上腺素劑量至0.04-0.06μg/kg/min，然后重復(fù)以上步驟，如仍為陰性，可將異丙腎上腺素劑量加至0.06-0.08μglkg/min。成人劑量分別為1μg/min，3μg/min和5μg/min，對于體重較大兒童可以參考成人劑量。采用此種刺激實(shí)驗Alehan等發(fā)現(xiàn)其敏感度提高為75%。但由于確診VVS尚無金標(biāo)準(zhǔn)，其實(shí)驗的特異度是均與正常兒童相比而得來，應(yīng)用藥物激發(fā)后其特異度必然下降，尤其采用大劑量異丙腎上腺素靜滴后。有人研究正常人群中靜滴大劑量異丙腎上腺素后有50%左右的傾斜試驗為陽性。因此應(yīng)盡量避免應(yīng)用大劑量的異丙腎上腺素激發(fā)實(shí)驗。另外應(yīng)用舌下含化硝酸甘油激發(fā)的HUT來診斷VVS是近年來的研究熱點(diǎn)，因硝酸甘油為一血管擴(kuò)張劑，主要影響靜脈系統(tǒng)的容量血管，所以應(yīng)用硝酸甘油能增加體位直立后血液在下肢及腹部的淤積，從而激發(fā)VVS的發(fā)作。應(yīng)用硝酸甘油具有不用建立靜脈通道減少了建立靜脈通道而影響患者的自主神經(jīng)的穩(wěn)定性及避免了患者在實(shí)驗中的來回體位變化的優(yōu)點(diǎn)。據(jù)Antonio等人研究表明舌下含化硝酸甘油與應(yīng)用異丙腎上腺素的激發(fā)試驗相比，其敏感度，特異度無差別，但比其更安全。

血管迷走神經(jīng)性暈厥的鑒別診斷

隨著HUT在診斷不明原因暈厥患者的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)了一組自主神經(jīng)功能紊亂的疾病，其臨床表現(xiàn)與VVS患者基本相同，但其發(fā)生機(jī)制，血流動力學(xué)改變及治療均不同于VVS，故在診斷時應(yīng)予以鑒別。

（1）體位性心動過速綜合征（Postualorthostatic tachycaidia syndrome， POTS）：POTS是指直立后心率過度增快。這種心動過速可伴有輕度的直立性低血壓。POTS患兒可發(fā)生暈厥。主要癥狀有輕度的頭疼，頭暈，疲乏，暈厥先兆等。其病理機(jī)制尚不清楚，有幾種不同的機(jī)制假設(shè)，如β受體功能亢進(jìn)，血容量減低，自主神經(jīng)功能失調(diào)等。其與VVS兒童的鑒別主要為在HUT中患兒表現(xiàn)為心率的過度增快，并達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

（2） 直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）：這種患兒一般有頭暈，有時會發(fā)生暈厥或暈厥先兆。但該病患兒往往有無癥狀的直立后血壓的下降，因此很難將其暈厥的發(fā)生歸之為血壓下降。但此類患兒應(yīng)進(jìn)一步做HUT來評價。因一些此類患兒在做HUT的過程中表現(xiàn)為進(jìn)行性的持續(xù)血壓下降，從而出現(xiàn)明顯的低血壓和暈厥的發(fā)生。

盡管大多數(shù)人認(rèn)為VVS是一種很少威脅生命的疾病，但很多人研究表明，反復(fù)發(fā)作的暈厥患者的生活質(zhì)量明顯下降。因此VVS患兒進(jìn)行治療是必須的也是必要的。

從以上的VVS發(fā)病機(jī)理上可以看出，VVS是一種神經(jīng)反射介導(dǎo)的暈厥，因此其各種藥物都是針對其發(fā)生機(jī)理中的某一環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用的。

鹽及液體療法：

飲食中增加鹽的攝入和增加液體的攝入是治療VVS的基礎(chǔ)。因為增加鹽類的攝入能增加細(xì)胞外液量和血漿，從而減少由于體位變化而引起的血流動力學(xué)改變。國外采用隨機(jī)治療20例VVS患者，隨訪2個月后結(jié)果顯示補(bǔ)充鹽的攝入能增加血漿容量，減少了直立體位的不耐受從而減少了暈厥的發(fā)生。Younoszai等對28例VVS患兒應(yīng)用口服液體療法亦發(fā)現(xiàn)能明顯減少患兒發(fā)作或減輕患兒的癥狀。因為鹽的補(bǔ)充和增加液體的攝入既相對安全又容易被患兒及其家長接受，所以對于VVS患兒作為最初的治療方法是非常值得推薦的。但其有效性尚應(yīng)進(jìn)一步采用大樣本的隨機(jī)對照研究來確定。

藥物療法：

（1）β-受體阻滯劑：這類藥物是治療VVS患兒的最常用藥物，它能通過減少對心臟壓力感受器的刺激，和阻滯循環(huán)中高水平的兒茶酚胺來發(fā)揮作用。盡管世界上應(yīng)用β-受體阻滯劑治療VVS患者的研究非常多，但真正的隨機(jī)的對照研究很少，其有效性尚應(yīng)進(jìn)一步采用大樣本的隨機(jī)對照研究來確定，目前還缺乏經(jīng)驗。Mahanonda等應(yīng)用阿替洛爾與安慰劑治療342例病人，一個月后復(fù)查HUT，陽性率分別變?yōu)?%和62%，并且服用阿替洛爾的患者與服用安慰劑的患者相比自覺癥狀亦明顯減輕。Alehan等對15例9～18歲的HUT陽性患兒口服阿替洛爾25mg/d，隨訪18±6個月后HUT均轉(zhuǎn)為陰性。

（2）氟氫可的松：該藥通過增加腎臟對鈉鹽的重吸收來發(fā)揮其擴(kuò)充血容量的作用，從而治療VVS患者。此外該藥可影響壓力感受器的敏感性，增加血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)，減低副交感神經(jīng)活性。Scott等研究了58例暈厥患兒，HUT均為陽性，分別給予阿替洛爾（1～2mg/kg.d，最大量50mg/d）和氟氫可的松（0.3mg/d，服用7天，改為O.lmg/d，可增大到0.2mg/d），其中給予氟氫可松的48例患兒均治愈或改善了癥狀，與應(yīng)用阿替洛爾的患兒相比治療反應(yīng)無明顯差異。

（3） a-受體激動劑：該藥通過增加外周血管的收縮和減少靜脈的血容量來發(fā)揮治療作用。國外研究了去氧腎上腺素對VVS兒童的治療作用，他們對16例VVS患兒服用去氧腎上腺素（60mg/d，2次/d），平均隨訪11.7個月后復(fù)查HUT，15例息兒均無癥狀出現(xiàn)。此外米多君為一選擇性β.受體激動劑，至今已有多項研究表明米多君對于治療難治性VVS有效，但是其在兒科中的應(yīng)用尚缺乏報道。我們將46例暈厥反復(fù)發(fā)作、直立傾斜試驗（ head-up tilt testing，HUT）陽性的血管迷走性暈厥兒童分為米多君組、美托洛爾組及基礎(chǔ)治療組。首先應(yīng)用HUT評價患兒的治療反應(yīng)及調(diào)整藥物，所有患兒隨訪6個月后，如沒有暈厥的發(fā)作者則停藥，并繼續(xù)隨訪。進(jìn)一步評價患兒暈厥復(fù)發(fā)情況及藥物的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，米多君組、美托洛爾組及基礎(chǔ)治療組三組患兒HUT轉(zhuǎn)陰率分別為75.00%、65.00%及20%。米多君組及美托洛爾組患兒的HUT轉(zhuǎn)陰率明顯高于基礎(chǔ)治療組（p均<0.05），而給藥治療的兩組患兒的HUT轉(zhuǎn)陰率沒有明顯差異（p>0.05）。在隨訪過程中，米多君組及美托洛爾組患兒的暈厥復(fù)發(fā)率分別為22.22%及30.67%，而基礎(chǔ)治療組的暈厥復(fù)發(fā)率為80.00%，前兩者患兒的暈厥復(fù)發(fā)率顯著低于后者（p均<0.05）。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，對于血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)明顯增強(qiáng)的患者，應(yīng)用該藥效果顯著。此類藥物的副作用有皮疹，感覺異常，尿潴留和平臥高血壓等。

（4） 5-HT前攝抑制劑：國外對17例不名原因暈厥且HUT均為陽性的兒童給予5-HT前攝抑制劑一舍曲林治療（50mg/d），其中有9例患兒在隨訪12±5個月中癥狀消失，重復(fù)HUT均為陰性。Lenk等報道了15例不名原因暈厥且HUT均為陽性的兒童接受合曲林的治療，隨訪7±3個月后，1/2患兒無暈厥發(fā)作且重復(fù)HUT為陰性，其中有3例因不能耐受藥物而停藥。該藥有效性還需要進(jìn)一步采用大樣本的隨機(jī)對照研究來確定。

（5）自主神經(jīng)功能訓(xùn)練等物理療法：因為VVS大多發(fā)作不頻繁或僅在特定環(huán)境下發(fā)作，所以對于僅發(fā)作過1-2次的兒童，可以通過自主神經(jīng)功能訓(xùn)練，減少其心理負(fù)擔(dān)，并告之盡量避免特定發(fā)病環(huán)境和可能誘發(fā)暈厥發(fā)作的藥物，一般可不需急于特殊治療。藥物治療僅適用于那些反復(fù)發(fā)作者（一般認(rèn)為，半年內(nèi)至少有2-3次發(fā)作者）。起搏治療：

北美血管迷走神經(jīng)性暈厥起搏治療研究組采用隨機(jī)、對照、前瞻性的研究，表明安裝永久性的起搏器能夠減少VVS患者的暈厥發(fā)作，能夠提高患者的生存質(zhì)量，減少危險事件的發(fā)生。但關(guān)于應(yīng)用起搏器治療兒童VVS，經(jīng)驗尚少。