二甲雙胍抗腫瘤機制研究進展

摘要：自從二甲雙胍能夠使糖尿病患者的惡性腫瘤的發生率下降被發現后，它與抗腫瘤的關系，尤其是其抗癌機制吸引了眾多學者。目前其抗腫瘤機制仍處于研究階段。文章對近期二甲雙胍抗腫瘤的多種機制研究結果進行了綜述。

關鍵詞：2型糖尿病；二甲雙胍；腫瘤；抗腫瘤機制；糖尿病患者 文獻標識碼：A

中圖分類號：R96 文章編號：1009-2374（2016）24-0061-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.24.030

1 抗腫瘤機制

1.1 通過LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制腫瘤的生長

磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）是生物能量代謝調節的重要分子，作用于細胞的增殖和生長。肝激酶B1（LKB1）基因，通過促進AMPKα亞基Thr172點的磷酸化，該酶位于AMPK的上區，抑制乳腺等其他部位惡性腫瘤的生長的機制是通過對AMPK的激活作用。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是位于AMPK下區的一個信號分子，通過對mTOR的調節和控制，使AMPK實現對細胞的生長、增殖等的控制。

1.2 控制機體胰島素水平影響惡性腫瘤

對過去研究總結發現，胰島素受體（IR）和胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）對腫瘤的生長和增殖有著決定性的作用，二甲雙胍可以降低機體胰島素結合蛋白和胰島素水平的下調，從而實現對機體胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平的非直接下調，間接作用于腫瘤細胞的生長。

1.3 消除腫瘤干細胞并對其EMT進行限制

上皮細胞不斷向間質細胞轉化（EMT）嚴重影響腫瘤的轉移力。如Qu等研究表明二甲雙胍減弱乳腺癌細胞對藥物的耐受性和其侵襲能力的機制是經過對EMT的表型進行逆轉實現的。有研究報道腫瘤干細胞（CSCs）可以經過合理的應用二甲雙胍而被消除。不過二甲雙胍對CSC和EMT限制的研究剛剛開始，其研究空間還很廣闊。

1.4 加快細胞凋亡速度和促使細胞增殖周期的停滯

細胞增殖周期的失調是惡性腫瘤細胞無限增殖的關鍵因素，細胞進入有絲分裂期包括細胞分裂周期全部結束，關鍵在于G2/M變換和G1/S變換的順利實現。二甲雙胍可以通過對細胞的增殖周期的限制，使細胞增殖階段的G0/G1段、G2/M段及S段處于停滯狀態，并進一步加速腫瘤細胞的凋亡。另外報道指出，二甲雙胍還能夠限制制端粒酶的生物活動性，阻滯了腫瘤細胞的增殖過程，進而實現對腫瘤細胞生長分裂的阻滯。

1.5 降低細胞周期蛋白水平

CyclinD1是一個關鍵的原癌基因，是細胞G1/S期轉變重要限速部位的促進性調控基因。Sahra等研究指出二甲雙胍可以通過降低CyclinD1的表達水平來抑制細胞的增殖周期，其抑制列腺癌細胞增殖作用機制可能與此

相關。

1.6 抑制原癌基因HER2的活性

眾所周知，HER2的過度表達可以對腫瘤細胞的增殖起到重要促進作用，加強其侵襲力。有研究指出，二甲雙胍可以抑制HER2的基因表達水平，進而下調HER2基因表達的蛋白水平。

1.7 自噬調節機制

當細胞暫不能利用機體營養物質或其不足時，細胞能夠對其自身胞質蛋白或胞器進行降解，從而對細胞實現基礎供能，該過程稱為細胞自噬，自噬現象的存在就提高了腫瘤細胞的適應能力。然而自噬現象與惡性腫瘤的發生、發展之間的聯系目前還有待研究。然而二甲雙胍并非能促進所有的癌細胞自噬，如二甲雙胍可以通過對葡萄糖調節蛋白78（GRP78）限制而抑制骨髓瘤細胞的自噬作用。更有意思的是在前列腺患者的癌細胞中，二甲雙胍對自噬現象有雙重調節作用，既能抑制又能促進。

1.8 加速腫瘤細胞的衰老

衰老是細胞癌基因刺激損傷或防御DNA等造成的細胞癌變和生長失控研究的重要屏障，衰老是細胞重要的腫瘤抑制機制之一。Javier等的研究報道，二甲雙胍通過加快應激而誘導衰老的發生并降低其發生的閾值，進而使腫瘤細胞的生長受到抑制并延緩與衰老相關疾病的發生，從而預防腫瘤的發生。

2 結語

綜上所述，眾多研究、調查結果等對二甲雙胍在對腫瘤預后改善及降低患瘤風險等方面積極的結果都有支持意義，這些研究成果使二甲雙胍在抗瘤方面充滿希望。但是二甲雙胍作為抗腫瘤“新藥”，還存在著很多爭議，并且其對不同分化級別的惡性腫瘤療效是否有別，其對腫瘤細胞殺傷作用是不是有炎癥因子誘導、什么劑量可以安全抗腫瘤、是否存在組織學上的特異性以及與什么藥合用等許多問題，仍要科研工作者的不斷努力。

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作者簡介：王正（1989-），男，河南鄧州人，西藏大學醫學院腫瘤學專業在讀碩士，研究方向：腫瘤內科。

（責任編輯：王 波）