角膜移植術(shù)后并發(fā)癥的藥物治療

劉歡 劉金玲 張曉融

摘要：角膜移植術(shù)后藥物應(yīng)用是維持角膜移植術(shù)成功的重要手段，也是近些年角膜移植專業(yè)研究的熱點(diǎn)。角膜移植術(shù)后并發(fā)癥包括：排斥反應(yīng)、繼發(fā)性青光眼、角膜新生血管、原發(fā)病復(fù)發(fā)等。并發(fā)癥的防治對(duì)延長(zhǎng)角膜植片的存活時(shí)間、提高角膜植片的存活率具有重要意義。該文主要回顧角膜移植術(shù)失敗的主要機(jī)制，分析角膜移植術(shù)后常用藥物及藥物應(yīng)用的新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：角膜移植；排斥反應(yīng)；繼發(fā)性青光眼；新生血管；復(fù)發(fā)

Investigation about the use of drug after keratoplasty complications

Liu Huan， Liu Jin-ling，Zhang Xiao-rong.

Department of Ophthalmology，Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051，China

Absract：The use of keratoplasty drug is the primary means of maintaining successful keratoplasty， and it is hot in the corneal professional research in the recent years.Keratoplasty complications include： rejection， secondary glaucoma， corneal neovascularization， recurrence of primary disease，etc.Prevention of complications is important to prolong and improve survival time of corneal graft.This article mainly reviews the main mechanism for failure keratoplasty analysis，and commonly used drugs and new drug applications of keratoplasty.

Key words：corneal transplant；rejection；secondary glaucoma；neovascular ；relapse

角膜盲是我國(guó)主要致盲性眼病之一，約占世界總?cè)藬?shù)的1/4，近120萬(wàn)人，角膜移植是眼科重要的復(fù)明手術(shù)[1]。角膜移植術(shù)后并發(fā)癥包括：免疫排斥反應(yīng)、繼發(fā)性青光眼、角膜新生血管、原發(fā)病復(fù)發(fā)、并發(fā)性白內(nèi)障、角膜內(nèi)皮失代償、傷口漏水等，前4種是手術(shù)失敗的主要原因。并發(fā)癥的防治主要包括藥物應(yīng)用和手術(shù)治療兩種方式。藥物應(yīng)用是并發(fā)癥防治的主要方式，對(duì)提高角膜移植術(shù)的成功率具有重要意義。

1.免疫排斥反應(yīng)

1.1機(jī)制

角膜不含血管和淋巴管，處于一種“免疫赦免”狀態(tài)。角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生是由多因素參與并決定的復(fù)雜過(guò)程，與角膜新生血管的數(shù)量和面積、角膜受損及感染的程度、植片大小及位置、手術(shù)次數(shù)以及手術(shù)的時(shí)機(jī)和方式密切相關(guān)[2-5]。角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的控制主要是糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，目前臨床廣泛使用的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢霉素A（cyclosporin A，CsA）以及他克莫司（FK506）等。

1.2藥物治療

1.2.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)恢復(fù)毛細(xì)血管通透性、減少細(xì)胞和纖維滲出、抑制細(xì)胞因子分泌和黏附因子的表達(dá)、穩(wěn)定溶酶體膜等多種途徑抑制免疫反應(yīng)[6]。糖皮質(zhì)激素是角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的傳統(tǒng)藥物，由于抗排斥反應(yīng)效果顯著、成品制劑種類多、可選擇性大及價(jià)格低廉等原因，目前它在角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的防治上仍是應(yīng)用最廣泛的藥物。

激素用于排斥反應(yīng)的途徑分為：局部用藥和全身用藥。使用糖皮質(zhì)激素局部點(diǎn)眼是目前角膜移植術(shù)后的常規(guī)用藥方式。具體用藥方法：例如典必殊的使用，可以從術(shù)后每日6次逐漸減量，結(jié)合患者植片、眼壓等具體情況，調(diào)整減量速度；結(jié)膜下注射也是臨床常用的局部用藥方式，可以避開(kāi)角膜上皮對(duì)藥物吸收的屏障作用，臨床觀察作用顯著。發(fā)生急性免疫排斥反應(yīng)時(shí)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素頻繁點(diǎn)眼（1次/h直到排斥反應(yīng)發(fā)生逆轉(zhuǎn)） [7]，同時(shí)聯(lián)合全身用藥（臨床常用甲潑尼龍80mg 1/日 靜脈滴注。研究證明甲基強(qiáng)的松龍500 mg靜脈滴注沖擊治療1d，沖擊后改用維持量糖皮質(zhì)激素治療。或口服強(qiáng)的松片60 ～ 80 mg，一般需要治療6 ～ 8周），以暫時(shí)性減少血液循環(huán)中淋巴細(xì)胞的數(shù)量，“重新安排”失常的免疫反應(yīng)，達(dá)到滿意的治療效果[8]。局部點(diǎn)眼治療超過(guò)1個(gè)月應(yīng)監(jiān)測(cè)眼壓，以盡早發(fā)現(xiàn)并防治激素性青光眼。

1.2.2環(huán)孢霉素A（CSA） 環(huán)孢霉素A是1970年由瑞士Sandoz實(shí)驗(yàn)室首次從tolypocl acIium inflatum和cyclindrclcarpon lucidum兩種真菌的培養(yǎng)基中提取出來(lái)的一種選擇性免疫抑制劑，其一方面具有鈣調(diào)節(jié)蛋白抑制因子的作用，另一方面可選擇性阻止某些淋巴因子mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制淋巴因子的合成[9]。CsA自1978年被應(yīng)用于臨床，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛用于器官移植術(shù)。全身長(zhǎng)期應(yīng)用 CsA具有肝、腎毒性，神經(jīng)紊亂，牙齦增生，增加發(fā)生腫瘤和感染等全身毒副作用的危險(xiǎn)。Poon等研究表明全身應(yīng)用CsA，不良反應(yīng)明顯，故不主張全身用藥[5]，必須聯(lián)合全身用藥時(shí)定期監(jiān)測(cè)肝功能。國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者已充分證實(shí)了CsA在角膜移植術(shù)后降低排斥反應(yīng)的顯著療效，并且已廣泛應(yīng)用于臨床，暫時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用有升高眼壓等副作用[10]。局部長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素副作用多而且明顯，如繼發(fā)性青光眼、并發(fā)性白內(nèi)障、角膜創(chuàng)傷愈合延遲以及對(duì)感染的抵抗力下降等[11]。CsA特別適用于糖皮質(zhì)激素?zé)o效或不能耐受糖皮質(zhì)激素的患者。角膜移植術(shù)后7天常規(guī)加用環(huán)孢素滴眼液，3/日，逐漸減量，使用時(shí)間1-2年，局部用藥效果不佳者，加用口服環(huán)孢素膠囊。近些年，CsA在治療其他眼科疾病上的作用也逐漸被發(fā)掘。Gumus等證明CsA具有明確的抗炎效果，且在干眼治療中有重要作用[12]。

1.2.3他克莫司 他克莫司是從鏈霉菌中提取出的23環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素，其通過(guò)抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞的活化。其作用機(jī)制與CsA相似，但結(jié)構(gòu)完全不同，其免疫抑制作用是CsA的10-100倍，不良反應(yīng)較CsA少[13]。臨床上最先被用于肝臟移植術(shù)后的免疫排斥，目前已成為治療肝、腎、心臟移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的重要手段。近些年才應(yīng)用于角膜移植方面。應(yīng)用CsA排斥反應(yīng)不改善者，可改用他克莫司滴眼液。有高危因素如多次手術(shù)患者也可術(shù)后直接使用。他克莫司抗排斥療效顯著優(yōu)于CsA，過(guò)敏者少，用藥時(shí)刺激癥狀輕，其滴眼液制劑價(jià)格昂貴。FK506不僅用于角膜移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，干眼、瞼結(jié)膜炎等的治療[14-16]，而且其對(duì)治療非感染性葡萄膜炎[17-20]，難治性角膜相關(guān)免疫潰瘍[21]，單純皰疹病毒性角膜基質(zhì)炎[22]有顯著效果。

2.繼發(fā)性青光眼

2.1機(jī)制

角膜移植術(shù)后眼壓持續(xù)增高（眼壓≥22mmHg），在出現(xiàn)相關(guān)的視野缺損及視神經(jīng)變化前[23]，需要及時(shí)藥物治療。Irvine和Kauf-manll最早提出穿透性角膜移植術(shù)后繼發(fā)青光眼（post-penetrating keratoplasty glaucoma，PPKG）是導(dǎo)致植片失敗和角膜移植術(shù)后不可逆性視力喪失的重要原因之一[24]，而Huber等的大樣本研究認(rèn)為穿透性角膜移植術(shù)后繼發(fā)性青光眼是角膜移植失敗的首要原因[23]。國(guó)外研究其發(fā)生率較高的原因與無(wú)晶體眼或人工晶體眼的大皰性角膜病變、術(shù)前青光眼、角膜潰瘍、粘連性角膜白斑、眼機(jī)械性外傷和燒傷、聯(lián)合白內(nèi)障或玻璃體切除術(shù)等[23，25-27]因素有關(guān)。而國(guó)內(nèi)術(shù)后糖皮質(zhì)激素滴眼液的使用、術(shù)后植片排斥反應(yīng)或排斥后再移植、粘連性角膜白斑等導(dǎo)致繼發(fā)青光眼的發(fā)生率極高，其中激素性青光眼居首位。總之，角膜移植術(shù)后繼發(fā)青光眼常常是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，包括房角關(guān)閉、手術(shù)技術(shù)因素、術(shù)后糖皮質(zhì)激素使用、原有青光眼等。

2.2 藥物治療

角膜移植術(shù)后繼發(fā)青光眼早期可使用降眼壓藥物治療。先使用局部降眼壓藥物治療，多用β受體阻滯劑如卡替洛爾滴眼液，眼壓控制不佳時(shí)，加用碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺滴眼液聯(lián)合用藥；局部聯(lián)合點(diǎn)眼眼壓控制仍不理想時(shí)，加用口服降眼壓藥物如醋甲唑胺。用藥過(guò)程應(yīng)隨訪復(fù)查，監(jiān)測(cè)眼壓以及時(shí)調(diào)整用藥方案。對(duì)于依從性差，復(fù)查不規(guī)律的患者，眼壓處于危險(xiǎn)狀態(tài)值時(shí)，應(yīng)采用緊急降眼壓方案，局部點(diǎn)眼聯(lián)合口服藥物，再加用甘露醇50mg靜脈滴注。藥物治療無(wú)效再選擇手術(shù)治療，術(shù)前需謹(jǐn)慎選擇術(shù)式并做好術(shù)后評(píng)估。

當(dāng)長(zhǎng)期使用局部藥物降低眼壓時(shí)，必須注意其副作用。β-受體阻滯劑可導(dǎo)致淺層點(diǎn)狀角膜上皮病變，加劇干眼癥和角膜感覺(jué)缺失。碳酸酐酶抑制劑可能導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償、黃斑囊樣水腫或持久炎癥[28]。角膜移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素滴眼液和環(huán)孢素滴眼液的聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生，但對(duì)于出現(xiàn)激素性青光眼的患者，可逐漸減少糖皮質(zhì)激素的使用次數(shù)或降低濃度，以利于降低眼壓并預(yù)防排斥反應(yīng)[26，29-30]。

3.角膜新生血管

3.1機(jī)制

角膜透明是維持視力的首要前提，血管生成因子和抗血管生成因子間的相互制約平衡被打破后會(huì)產(chǎn)生角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）。角膜新生血管是無(wú)害的正常修復(fù)過(guò)程， 但在某些因素的作用下， 角膜新生血管持續(xù)的時(shí)間和累及的范圍超出正常生理所能耐受的程度，不僅會(huì)引起視力下降，還會(huì)在角膜移植術(shù)后造成免疫赦免的喪失。

治療角膜新生血管的藥物，主要包括激素、非甾體類抗炎藥、VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF） 抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子、纖維蛋白溶酶原、 過(guò)氧化物酶6、環(huán)孢霉素、維生素C，也可以采用基因治療。

3.2藥物應(yīng)用

3.2.1糖皮質(zhì)激素

局部應(yīng)用激素主要用于抑制增生活躍的角膜血管。作為抑制角膜移植術(shù)后新生血管的傳統(tǒng)藥物，糖皮質(zhì)激素的作用最廣泛，也往往早期應(yīng)用于角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防，具有顯著的抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用副作用明顯，以激素性青光眼最為常見(jiàn)。

3.2.2非甾體類抗炎藥（ Nonsteroidal anti—inflammatory drugs，NSAIDs）

NSAIDs同激素類藥物相比效果更好。在角膜感染、傷口愈合和血管生成之前，NSAIDs通過(guò)作用于前列腺素的合成過(guò)程發(fā)揮抑制角膜新生血管的作用。經(jīng)證實(shí)能夠抑制角膜新生血管NSAIDs包括：氟布洛芬、 吲哚美辛、 酮咯酸、 雙氯芬酸和奈帕芬胺。常用藥物為普拉洛芬滴眼液和雙氯芬酸鈉滴眼液。

3.2.3 環(huán)孢霉素A

對(duì)T淋巴細(xì)胞具有高度特異性并能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，可能通過(guò)抑制IL-2以發(fā)揮抗角膜新生血管作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)角膜移植排斥出現(xiàn)新生血管抑制效果不明顯，并且可能出現(xiàn)全身毒性和角膜沉積物等副作用，因此限制了其廣泛應(yīng)用[31]。

3.2.4 維生素C

研究表明局部應(yīng)用維生素C是一種有效的治療角膜新生血管的方法，可能和它能降低血管內(nèi)皮因子和金屬蛋白酶-9在角膜組織中的濃度有關(guān)[32]。

3.2.5 VEGF抑制劑

已經(jīng)對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性中新生血管的治療取得了顯著效果，并且已有多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)了抗VEGF藥物對(duì)角膜新生血管治療的有效性。近些年應(yīng)用和研究較多的抗VEGF藥物包括貝伐單抗（Avastin）和雷珠單抗（Lucentis）。

貝伐單抗（Avastin）是一種新型的抗VEGF人源化單克隆抗體，最先被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為結(jié)腸癌用藥，后續(xù)很多研究證實(shí)其對(duì)動(dòng)物和人的角膜新生血管都有治療作用[33]。雷珠單抗（Lucentis）是貝伐單抗同一公司研制的抗VEGF人源化單克隆抗體片段，研究發(fā)現(xiàn)其與貝伐單抗對(duì)于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療作用相當(dāng)。目前這兩種抗VEGF抗體的臨床效果顯著，藥物的安全性也被得到證實(shí)[34]。

其中糖皮質(zhì)激素、NSAIDs及維生素C是目前臨床治療角膜移植術(shù)后新生血管的常用藥物，VEGF抑制劑及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子、纖維蛋白溶酶原、 過(guò)氧化物酶6為正在研究的藥物，基因治療是未來(lái)可能研究的方向。

4.原發(fā)病復(fù)發(fā)

4.1病毒性角膜炎復(fù)發(fā)

4.1.1機(jī)制

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex virus keratitis，HSK）是由單純皰疹病毒引起的一種嚴(yán)重感染性角膜病。致病病毒為HSV- 1，非活動(dòng)期潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)和角膜內(nèi)，免疫力降低時(shí)，潛伏的病毒再活化致病，極易復(fù)發(fā)。HSK在角膜移植術(shù)后復(fù)發(fā)是手術(shù)失敗的主要原因。因此如何降低HSK術(shù)后復(fù)發(fā)率很重要。

4.1.2藥物治療

研究表明術(shù)后合理應(yīng)用抗病毒藥物可以控制 HSV- 1的復(fù)制， 抑制三叉神經(jīng)節(jié)和角膜內(nèi) HSV- 1 的活化及其兩者間的聯(lián)系[35-36]， 從而提高角膜移植的成功率減少?gòu)?fù)發(fā)率。HSK患者在角膜移植術(shù)后可預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物以控制復(fù)發(fā)，當(dāng)復(fù)發(fā)已發(fā)生時(shí)也應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗病毒藥物。用藥途徑包括：局部用藥和全身用藥。前者多指抗病毒滴眼液點(diǎn)眼，如更昔洛韋滴眼液。后者包括口服和靜脈滴注抗病毒藥物，如阿昔洛韋片和更昔洛韋注射液。為防止復(fù)發(fā)，臨床上監(jiān)測(cè)肝功能正常的患者術(shù)后應(yīng)給予口服抗病毒藥物2-3年。HSK術(shù)后復(fù)發(fā)包括上皮型、基質(zhì)型和內(nèi)皮型，其中上皮型最多見(jiàn)，可能和角膜移植術(shù)后常用激素類滴眼液點(diǎn)眼有關(guān)。上皮型的治療原則，早期應(yīng)用有效的抗病毒藥物頻繁點(diǎn)眼，可聯(lián)合口服或靜脈滴注抗病毒藥物，禁用糖皮質(zhì)激素?；|(zhì)型和內(nèi)皮型可同時(shí)應(yīng)用抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素。活動(dòng)期患者，應(yīng)給予短效散瞳劑活動(dòng)瞳，防止瞳孔后粘連，常用托吡卡胺滴眼液。

4.2真菌性角膜炎復(fù)發(fā)

4.2.1機(jī)制

真菌性角膜炎是一種嚴(yán)重致盲、頑固的感染性眼病。常見(jiàn)的致病菌包括曲霉菌、鐮刀菌、白色念珠菌、頭芽孢菌及鏈絲菌等。發(fā)病多有植物外傷史或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素病史，在發(fā)展中國(guó)家、農(nóng)業(yè)國(guó)常見(jiàn)，是我國(guó)感染性角膜病的主要病因之一。真菌性角膜炎發(fā)病呈亞急性或慢性，但極易前房積膿，造成角膜穿孔，為保眼球控制感染緊急行角膜移植術(shù)是其主要治療手段。致病真菌中除念珠菌屬酵母菌外，其他均為絲狀真菌。絲狀真菌菌絲穿透性強(qiáng)，能穿過(guò)角膜基質(zhì)侵犯后彈力層，甚至進(jìn)入前房侵襲虹膜和眼內(nèi)組織，導(dǎo)致術(shù)中難以徹底清除病灶，殘余菌絲極可能引起真菌性角膜炎行角膜移植術(shù)后復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)多于菌絲侵襲部位有關(guān)。

4.2.2藥物治療

真菌性角膜炎的用藥途徑包括局部和全身用藥。局部應(yīng)用抗真菌藥物點(diǎn)眼，多用那他霉素滴眼液，一般不用激素類滴眼液，若術(shù)后角膜嚴(yán)重水腫，可替代使用非甾體類抗炎藥物，如普拉洛芬滴眼液。全身用藥包括口服和靜脈滴注抗真菌藥物，口服多用伊曲康唑，靜脈用藥常規(guī)使用氟康唑。那他霉素滴眼液直接作用于角膜潰瘍病灶，水溶性差不易流失，因此作用時(shí)間持久，還有藥物毒性低，刺激癥狀輕等優(yōu)點(diǎn)，但其滲透性差，作用部位表淺，多聯(lián)合角膜潰瘍清創(chuàng)治療，使藥物浸潤(rùn)到潰瘍深層達(dá)到治療效果。伊曲康唑?yàn)榻昕拐婢匦?，真菌性角膜炎患者術(shù)后常規(guī)口服21天，臨床應(yīng)用效果顯著。

總之，角膜移植術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，應(yīng)根據(jù)種類及時(shí)對(duì)癥治療。角膜移植術(shù)后藥物應(yīng)用是維持角膜移植術(shù)成功狀態(tài)的主要手段，目前臨床針對(duì)角膜移植術(shù)后并發(fā)癥的治療，仍以皮質(zhì)類固醇及環(huán)孢素為主。新型免疫抑制劑價(jià)格昂貴，但因?yàn)槠漭^小的副作用，隨著新型免疫抑制劑的推廣和研發(fā)，已經(jīng)越來(lái)越多的使用于臨床，基因治療是未來(lái)可能研究的方向。

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