肝性腦病治療現狀與思考

韓濤

肝性腦病（HE）是由于肝臟功能嚴重障礙和（或）門體分流引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征，是終末期肝病常見并發癥之一。近年來，HE臨床治療進展不大，要真正處理好HE仍有難度，而且不同研究的結論各異、甚至相互矛盾，許多問題尚無明確答案。為何會出現這種狀況？值得深思。

“二次打擊”假說

HE的發病機制尚未被完全闡明。近年來有學者提出“二次打擊”假說：第一次打擊是肝臟損傷和高氨血癥；第二次打擊是消化道出血、全身炎癥反應或感染、低鈉血癥等誘因引起的星形膠質細胞水腫、氧化應激進一步加重，并形成自我放大信號環路，從而導致神經認知功能的快速惡化。然而，“二次打擊”假說也難以全面解釋HE的復雜表現。

HE分型

HE分型 不同類型HE的處理策略存在差異。目前大致有3種HE臨床分型：急性肝功能衰竭相關HE（A型）、門體旁路性HE（B型）、在慢性肝病或肝硬化基礎上發生的HE（C型），其中A型可伴發顱內高壓及腦水腫。

C型HE分型 在我國，C型HE最常見，根據臨床癥狀的輕重，可將其分為輕微HE（MHE）和有明顯癥狀的HE（OHE），發作呈持續性或陣發性；按照病理特點，可將C型HE大致分為以肝細胞大量壞死為主和以失代償為主兩種類型，前者可出現不同程度的腦水腫、HE可持續存在，而后者無明顯腦水腫。C型HE常伴有門脈高壓和門體分流。

按分型制定治療方案 鑒于上述3型HE的臨床特點各不相同，處理措施及預后也有所不同，并非所有的患者都需要接受脫水降顱內壓治療。HE臨床表現多樣，發病機制十分復雜，患者的基礎肝病情況不盡相同，而且各項臨床試驗評價指標的客觀性與統一性也有差異。

面對如此復雜的局面，目前難有級別較高的循證醫學證據支持某一藥物或療法的效果。因此，只有臨床醫師依據HE類型、發病機制及臨床特點進行分層分析，才能合理選擇治療方案并正確判斷預后。

HE治療策略

首要措施：避免和去除誘因。

肝硬化患者有慢性肝功能不全，且常伴有門體分流，一旦代謝毒物的積聚超過肝臟代償能力，即可觸發HE。HE的發病多存在誘因，如果去除誘因并給予積極治療，HE或可具有潛在的可逆性，但也可能反復發作。常見誘因包括攝入高蛋白食物（尤其是動物蛋白）、消化道出血致腸道內大量積血、感染、便秘、腹瀉、大量利尿或放腹水、電解質紊亂、低血糖和手術創傷等。

多數誘因不僅可使血氨升高、炎性因子及其他毒性物質積聚，還會使肝功能進一步惡化，從而誘發或加重HE。因此，一旦出現HE表現，首先要積極尋找誘因并采取相應的治療措施，同時注意患者可能出現反復發作的慢性HE。在外科分流術或經頸內靜脈肝內門體分流術由于部分患者可能因攝入高蛋白食物而誘發HE，因此人們曾認為應嚴格限制蛋白質的攝入。然而，研究表明，嚴格限制蛋白質可使肝硬化患者的營養狀況進一步惡化，不利于肝功能的恢復，故應依據HE的病因、嚴重程度以及患者對蛋白質的耐受性，適當調整蛋白質的攝入量和種類，以植物蛋白為主，葡萄糖、支鏈氨基酸為輔，同時須注意總熱量并均衡其他營養物質。

近年來研究顯示，支鏈氨基酸可減少慢性HE的發生，增加患者對蛋白質食物的耐受性，同時可刺激蛋白質合成。

重要防治策略：

降氨和腸道管理

肝臟功能嚴重受損的患者常有胃腸道功能障礙，減少腸道氨等毒素的生成和吸收是防治HE的重要策略。導瀉或灌腸常可被用來清除腸道內積血、積食及其他毒性物質，同時降低腸道內pH值，抑制腸道細菌生長、減少氨的產生和吸收。

常用藥物包括不吸收雙糖、腸道不吸收的抗菌藥及益生菌制劑。輕型患者可口服乳果糖、乳山梨醇等不吸收雙糖制劑；對昏迷患者常采用弱酸溶液或不吸收雙糖制劑進行灌腸；對單純療法效果不佳者可嘗試聯用利福昔明等。

此外，含有雙歧桿菌、乳酸桿菌的微生態制劑，可調節腸道菌群，減少腸道氨及其他毒性物質的產生和吸收，而且還可用于預防MHE。近年來，有關利福昔明治療HE的研究較多，它是利福霉素的衍生物，可廣譜、強效抑制腸道內細菌生長，口服后腸道吸收極少。研究表明，利福昔明對HE具有良好的預防作用。

2010年發表在《新英格蘭醫學雜志》上有關利福昔明的臨床試驗，盡管研究設計較前有所改進，但仍有不足，如90%以上的患者聯用了乳果糖。而且，長期使用利福昔明的安全性及其對腸道菌群的影響等問題，尚需要更長時間的觀察和隨訪。

加強重癥監護和基礎肝病及并發癥治療

臨床醫師須對HE患者的病情準確、充分評估，并加強監護；注意監測病情較重、尤其是深昏迷患者的生命體征，保持其呼吸道通暢，注意是否合并腦水腫，并應防治感染等并發癥，必要時可轉入重癥監護病房；重視肝硬化的基礎治療，積極改善肝功能，加強對消化道出血等并發癥的治療。對于經內科治療不滿意的患者，肝移植是重要的有效治療手段。

重視健康教育及全程防治

對患者的健康教育應包括以下幾方面內容：飲食、利尿劑的使用，腸道感染及便秘的預防，日常用藥及隨訪等。臨床醫師須密切觀察患者的意識變化、性格改變等前驅癥狀，以便及時發現并處理MHE；同時重視全程預防與治療，減少復發。經常復發者可口服乳果糖，無效者可嘗試加用利福昔明；對蛋白質耐受性不佳者，可給予支鏈氨基酸治療。

小結

HE發病機制尚未被完全闡明，現階段臨床醫生須根據HE基礎疾病、誘因、不同分期特點等因素，采取規范及個體化的綜合治療策略。重視預防、及早診治、改善肝功能與門體分流、減少復發，是改善預后的重要舉措。未來須加強HE的基礎與臨床研究，尋找新的治療靶點，同時做好分層分析，設計更理想的臨床試驗以指導臨床實踐。