不同鎮靜深度對老年患者術后認知功能及相關生物標記物的影響

楊志星，李小寶，吳翼南，周敬民，趙志虎，劉香珠，鄒毅清,2

(1. 南京軍區福州總醫院476醫院，福建 福州 350002；2.福建醫科大學福總臨床醫學院，福建 福州 350025)

?

不同鎮靜深度對老年患者術后認知功能及相關生物標記物的影響

楊志星1，李小寶1，吳翼南1，周敬民1，趙志虎1，劉香珠1，鄒毅清1,2

(1. 南京軍區福州總醫院476醫院，福建 福州 350002；2.福建醫科大學福總臨床醫學院，福建 福州 350025)

[摘要]目的探討不同的七氟烷鎮靜深度對下肢矯形手術老年患者術后認知功能的影響。方法選擇行下肢矯形手術的ASAⅠ～Ⅱ級的老年患者60例，根據鎮靜深度分為CSI-50組和CSI-80組，于手術前1 d及手術后1,3,7 d采用簡易精神狀態檢查表(MMSE)評估患者的認知功能；采用Luminex xMAP液相芯片技術分別于蛛網膜下腔穿刺置管成功后(t0)、插入喉罩后即刻(t1) 以及手術后6 h(t2)、24 h(t3)和48 h(t4)5個不同時點檢測腦脊液中相關生物標記物Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量。結果2組術后1 d MMSE評分均顯著低于術前1 d(P均<0.05)，術后3，7 d時MMSE評分均較術后1 d明顯升高(P均<0.05)，至術后7 d基本達到正常水平；CSI-80組術后1 d、3 d MMSE評分均顯著高于CSI-50組(P均<0.05)。2組術前Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；t2、t3和t4時點2組Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量均較t0時點顯著升高(P均<0.05)，且CSI-80組t3、t4時點Aβ1-42含量以及t2、t3和t4時點T-Tau、p-Tau含量均明顯低于CSI-50組(P均<0.05)。結論七氟烷作為全身麻醉藥物使用時，不同鎮靜深度對老年患者術后認知功能的影響不同，CSI為80時患者術后認知功能顯著優于CSI為50時，其機制可能與影響腦脊液相關生物標記物水平有關，值得臨床借鑒。

[關鍵詞]鎮靜深度；七氟烷；認知功能；生物標記物

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)為全麻術后常見并發癥，尤其高發于60歲以上的老年患者[1]，其臨床表現主要為神經認知功能紊亂，學習能力變差，記憶、認知能力下降等中樞神經系統功能障礙，嚴重者出現癡呆癥狀，給社會及家庭帶來極大困擾。因此，降低POCD發病率是目前臨床上全麻術后恢復的重要工作之一。七氟烷是常用的一種吸入麻醉藥，容易控制麻醉深度，還具有腦保護作用，能夠降低術后POCD的發生率[2]。基于此，本研究擬在不同麻醉指數(CSI)下對腰麻下下肢矯形手術老年患者應用七氟烷，探討不同CSI對術后認知功能以及腦脊液中相關生物標記物的影響，以期尋找適宜的鎮靜深度以減少老年患者術后認知功能障礙的發生，為臨床治療提供參考。

1臨床資料

1.1一般資料選取福州總醫院476醫院2013年5月—2014年5月擬行下肢矯形手術椎管內麻醉的老年患者60例，年齡≥65歲，ASAⅠ～Ⅱ級，初中及以上文化，患者均對本研究知情并簽署知情同意書。排除過度肥胖患者，有精神、神經系統疾病史或服用相應藥物史者，心、肺、肝、腎功能異常者，有糖尿病史者，拒絕或因故不能完成測驗者，對七氟烷過敏、有惡性高熱家族史或者惡性高熱病史者。所有患者術前無器質性病變，精神狀況良好，無服用鎮靜催眠藥史，簡易精神狀態檢查表(MMSE)評分≥23分。根據鎮靜深度將患者分為CSI-50組和CSI-80組，每組30例，2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料

1.2方法患者術前禁食12 h、禁水4 h，采用靜注咪達唑侖1 mg、然后以1%利多卡因20 mL經腹股溝入路在神經刺激儀引導下行患肢股神經阻滯，效果確切后側臥于手術床上，患肢在上，選擇L4—5間隙，以改良Tuohy穿刺針行硬膜外穿刺成功后，使用連續腰麻導管(Spinocath導管，22G，德國Braun公司)通過Touhy針刺入蛛網膜下腔，拔出針芯后將Spinocath導管向頭側置入4 cm，見腦脊液后注入0.375%布比卡因輕比重液(0.75%布比卡因和注射用水1∶1體積混合)2.7 mL，速率0.05 mL/s，10 min后用冰塊測試溫度阻滯平面，如未達T10則追加0.5～1 mL。麻醉平面穩定在T10后，靜脈注射丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼1 μg/kg，CSI降至50后置入喉罩接麻醉機保留自主呼吸，滴定吸入七氟烷的濃度，使CSI分別維持在50±5和80±5。術中監測心電圖、無創血壓、脈搏氧飽和度、心率，行右頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓，行左橈動脈穿刺置管監測直接動脈壓和采血查動脈血氣，接電阻抗無創心排血量監測儀連續監測心排血量、外周血管阻力、肺循環阻力，連續監測CSI。手術結束時靜脈注射舒芬太尼0.1 mg/kg和地塞米松5 mg，停止吸入七氟烷，待CSI恢復至90以上時拔除喉罩。術后采用舒芬太尼150 μg、格拉司瓊8 mg、納洛酮0.4 mg用生理鹽水稀釋至100 mL進行自控鎮痛，背景輸注速度2 mL/h，患者自控鎮痛0.5 mL/min，鎖定時間15 min。

1.3觀察指標

1.3.1MMSE評分分別于術前1 d及術后1，3，7 d采用MMSE量表對患者進行神經精神功能測試，該量表包括定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶能力及語言能力，總分30分，<23分為認知功能缺陷[3]。

1.3.2腦脊液中Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量分別于蛛網膜下腔穿刺置管成功后(t0)、插入喉罩后即刻(t1) 以及手術后6 h(t2)、24 h(t3)和48 h(t4)5個不同時間點收集2組患者腦脊液標本,于4 ℃以3 000 r/min轉速離心10 min，收集上清液，分裝后-70 ℃冰柜中保存待檢。采用Luminex液相芯片法(Luminex xMAP Technology，美國)Bio-plex200 system高通量分析平臺(Bio-Rad公司)測定Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量。

2結果

2.12組各時點MMSE評分比較2組術后1 d MMSE評分均顯著低于術前1 d(P均<0.05)，術后3，7 d時MMSE評分均較術后1 d明顯升高(P均<0.05)，至術后7 d基本達到正常水平；CSI-80組術后1 d、3 d MMSE評分均顯著高于CSI-50組(P均<0.0.5)。見表2。

表2　2組各時點MMSE評分比較，分)

注：①與術前1 d比較，P<0.05；②與術后1 d比較，P<0.05；③與CSI-50組比較，P<0.05。

2.22組各時點Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比較2組t0時Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組t2、t3、t4時點 Aβ1-42、T-Tau、p-Tau含量均較t0時顯著升高(P均<0.05)，且CSI-50組t3、t4時點Aβ1-42含量以及t2、t3、t4時點T-Tau、p-Tau含量均明顯高于CSI-80組(P均<0.05)。見表3。

3討論

老年患者本身年齡大，各種應激能力均低于青年人，同時骨科手術創傷大，手術需時較長，對麻醉藥品及劑量要求較高，出現術后不耐受及POCD的概率也越高[3]。因此，本研究以下肢矯形手術麻醉的老年患者為研究對象，具有代表性和典型性。

表3　2組各時點Aβ1-42、T-Tau和p-Tau含量比較

注：①與t0比較，P<0.05；②與CSI-50組比較，P<0.05。

記憶嚴重受損、健忘，對指令反應功能麻木，嚴重者語言概括能力變差，甚至無法做出相應判斷乃至人格改變[2]等現象為POCD的主要癥狀。因此，本研究通過MMSE量表和腦脊液相關生物標記物為指標進行研究。其中MMSE量表主要通過問答方式就時間、地點、定向力、注意力、命名、計算力、語言記憶復述、圖形描畫能力等方面進行認知功能評定[4]，該測試用時較短，5 min內即可完成，同時能夠準確地反映患者意識、定向力、理解能力、記憶情況等，具有較高的有效性和可靠性，尤其適合老年患者的術后評定。本研究中2組患者術前MMSE評分比較差異無統計學意義,術后1 d 2組患者MMSE評分均顯著降低，說明以七氟烷為麻醉藥品的不同鎮靜深度均能影響術后認知功能，且CSI-50組的MMES評分顯著低于CSI-80組；隨著術后的恢復，2組患者MMES評分均逐漸提高，說明患者認知功能逐漸回復，至術后7 d基本達到術前水平。有研究顯示，MMSE評分下降2分以上為認知功能下降的標準[5]。本研究中CSI-50組患者于術后1，3 d MMSE評分均下降了2分，說明CSI-50對認知功能影響較大，而CSI-80組評分顯著高于CSI-50組，說明七氟烷CSI為80時患者術后的認知狀態強于CSI為50時。

腦脊液是大腦細胞與外界空間接觸的紐帶，大腦的任何改變或者外界的任何刺激均可能會在腦脊液的生化指標中得以反饋，因此，POCD的病理改變主要通過腦脊液檢測間接獲得。研究顯示，T-tau蛋白水平的異常增高通常出現在額顳葉癡呆和Lewy體癡呆[6]中，同時阿爾茨海默病(AD)患者的腦脊液中p-Tau水平亦較高[7]。癡呆患者腦脊液中Tau蛋白增高的主要機制是通過引起軸突的不穩定進而減少Tau蛋白的運輸能力，導致Tau蛋白的積聚，損害神經元，導致記憶衰退、認知功能障礙。Aβ是淀粉樣肽前體蛋白(APP)的正常代謝產物，在病理狀況下，β和γ分泌酶協同作用加強，產生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纖維絲沉積在腦內，Aβ蛋白在腦內堆積可造成記憶損傷、膽堿能及多巴胺能神經系統功能減退和形態學的退行性變化[8]。Aβ主要以Aβ1-40和Aβ1-42形式存在，Aβ1-42在體外較Aβ1-40更易發生纖維化沉積，且病理效應更強[9]。因此，本研究以Aβ1-42為研究指標，結果顯示，一定劑量的七氟烷可顯著刺激Aβ1-42濃度升高，使老年手術患者圍術期中的應激反應降低；但CSI-80組Aβ1-42、Tau含量顯著低于CSI-50組，說明七氟烷CSI為80時對老年患者神經損害較小，對患者術后認知功能影響較輕，認知功能恢復較快。

綜上所述，七氟烷作為全身麻醉藥物使用時，不同鎮靜深度對老年患者術后認知功能的影響不同，CSI為80時患者術后認知功能顯著優于CSI為50時，其機制可能與影響腦脊液相關生物標記物水平有關，值得臨床借鑒。

[參考文獻]

[1]陳貴珍,魯開智,王恩琴,等. 七氟醚與異丙酚對老年人腹部手術術后認知功能的影響[J]. 重慶醫學,2010,39(17):2287-2289

[2]于學超,王延國,高魯渤,等. 七氟烷或丙泊酚麻醉對老年肺癌患者術后認知功能的影響[J]. 天津醫科大學學報,2012,18(1):102-105

[3]張百軍,楊趙棟,鄭旻,等. 硬膜外麻醉和全身麻醉對老年骨科患者術后認知功能影響對比[J]. 浙江醫學,2015,37(7):595-596

[4]孫嫚麗,石冬梅,金輝,等. 中西醫結合治療恢復期中毒性腦病患者認知功能障礙療效[J]. 中國職業醫學,2013,40(3):218-219

[5]劉平,吳周全,張元鋒,等. 葛根素預防體外循環心臟直視術患者腦損傷的效果[J]. 中華麻醉學雜志,2014,34(12):1421-1424

[6]王磊,袁錦楣,郝洪軍,等. ELISA測定Alzheimer病患者腦脊液中tau蛋白的含量[J]. 中華神經科雜志,1999,32(4):255-256

[7]薛海波,張明園. 阿爾茨海默病的腦脊液標志:總Tau蛋白,磷酸化Tau蛋白和Aβ42[J]. 國際精神病學雜志,2006,13(1):19-24

[8]黃月,任秀花,張杰文,等. Aβ1-42單克隆抗體對阿爾茨海默病大鼠認知能力及腦組織Aβ和ChAT表達的影響[J]. 鄭州大學學報：醫學版,2011,46(1):89-91

[9] 黃雪媚,李興安,張應玖. 免疫治療阿爾茨海默病的研究及意義[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志,2008,15(5):377

Effects of different sedation depth on postoperative cognitive function and related biomarkers in elderly patients

YANG Zhixing1, LI Xiaobao1, WU Yinan1, ZHOU Jingmin1, ZHAO Zhihu1, LIU Xiangzhu1, ZOU Yiqing1,2

(1. 476 Hospital of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350002, Fujian, China; 2. The Clinical Medicine College of Fuzhou General Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350025, Fujian, China)

Abstract:Objective It is to investigate the influence of different depth of sedation with sevoflurane anesthesia on postoperative cognitive function in elderly patients with lower limb orthopedic surgery. Methods 60 elderly patients with lower limbs orthopedics graded ASA I and II were selected and divided into CSI-50 group (n=30) and CSI-80 group (n=30) according to different depth of sedation. The cognitive function were assessed using mini mental state examination (MMSE) on 1 day pre-surgery, 1-, 3- and 7- day post-surgery, the related biomarker such as Aβ1-42, T-Tau p-Tau were detected using Luminex xMAP liquid chip technology after the success of subarachnoid puncture catheterization (t0), immediately after insertion of the laryngeal mask (t1), 6 h (t2), 24 h (t3) and 48 h (t4) post-surgery. Results The scores of MMSE of both groups on 1 day post-operation were decreased significantly than that on 1 day pre-operation(P<0.05), and then those value on 3- and 7-day post-operation were increased than that on 1-day post-operation (all P<0.05), and reached the normal level on 7-day post-operative. The MMSE scores on 1- and 3-day in group CSI-80 were significantly higher than those in group CSI-50 (all P <0.0.5). There was no significance difference in the contents of beta amyloid 1-42, T-Tau and p-Tau on preoperative between the both groups (all P>0.05); the contents of beta amyloid 1-42, T-Tau and p-Tau at time point of t2, t3 and t4 in both groups were significantly increased than t0 (all P<0.05), and the contents of beta amyloid 1-42 at t3 and t4, the contents of T-Tau and p-Tau at t2, t3 and t4 in CSI-80 group were significantly lower than those in CSI-50 group (all P<0.05). Conclusion The influence of different sedation depth of sevoflurane as a general anesthetic drug on postoperative cognition is different. When CSI is maintained at 80, the postoperative cognitive function is significantly better than CSI-50, and the mechanism may be related to the level of CSF biomarkers, which is worthy of clinical use.

Key words:sedation depth; sevoflurane; cognitive function; biomarkers

[收稿日期]2016-01-30

[中圖分類號]R614.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)15-1617-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.006

[基金項目]福建省科技廳社會發展重點項目(2012Y0059)；南京軍區重點課題(13ZD38)

[作者簡介]楊志星，男，主治醫師，研究方向危重患者圍手術期處理。[通信作者]鄒毅清，E-mail:yiqing51@163.com