參麥注射液預防惡性腫瘤化療所致周圍神經毒性效果的系統(tǒng)評價

魏曉晨，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

參麥注射液預防惡性腫瘤化療所致周圍神經毒性效果的系統(tǒng)評價

魏曉晨，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

目的 系統(tǒng)評價參麥注射液預防惡性腫瘤化療所致周圍神經毒性(CIPN)的臨床效果。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關專業(yè)雜志，查找參麥注射液預防惡性腫瘤化療所致CIPN的臨床隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2015年9月。由兩位研究者按照納入和排除標準對納入研究進行初篩、資料提取和質量評價，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入8項研究，601例惡性腫瘤患者，對照組298例、試驗組303例。Meta分析結果顯示，參麥注射液可降低惡性腫瘤化療所致CIPN總發(fā)生率(RR=0.53，95%CI為0.45～0.64，P<0.01)、嚴重CIPN發(fā)生率(RR=0.44，95%CI為0.32～0.60，P<0.01)，對疾病控制率無明顯影響(RR=1.05，95%CI為0.89～1.23，P>0.05)。結論 參麥注射液對惡性腫瘤化療所致CIPN具有預防作用，且不影響化療療效。

惡性腫瘤；參麥注射液；周圍神經毒性；化學療法；Meta分析

周圍神經毒性(CIPN)是目前惡性腫瘤化療最常見、最有可能造成永久性損害的不良反應，其發(fā)生率為20%～40%，僅次于化療所致血液毒性[1,2]。CIPN的出現(xiàn)直接影響化療效果，降低患者的生存質量。目前治療CIPN的方法較多，但效果均不理想[3]。研究表明，參麥注射液對CIPN有明顯的防治作用[4,5]；但類似研究樣本量小，質量參差不齊，影響了結果的可信度。本研究采用Meta分析法，系統(tǒng)評價參麥注射液預防惡性腫瘤化療所致CIPN的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關專業(yè)雜志并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫至2015年9月。中文檢索詞：化療、周圍神經毒性、預防、參麥、奧沙利鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、長春新堿；英文檢索詞：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，shenmai，oxaliplatin，cisplatin，paclitaxel，docetaxel，vinorelbine，vincristine.

1.2 納入及排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照研究；②研究對象為接受化療的惡性腫瘤患者，腫瘤類型不限；③對照組給予單純化療，試驗組在化療同時給予參麥注射液；④結局指標為CIPN總發(fā)生率、嚴重CIPN發(fā)生率(≥Ⅱ級，即嚴重感覺異常或輕度無力)、疾病控制率。排除標準：①合用其他營養(yǎng)神經的藥物者；②原有神經系統(tǒng)疾病者；③正在接受其他可能引起神經系統(tǒng)癥狀的藥物治療者；④結局指標無CIPN發(fā)生率的文獻；⑤研究數(shù)據(jù)中結局指標無法提取。

1.3 資料提取及質量評價 由兩位研究者按照納入和排除標準對納入研究分別閱讀題目和摘要進行初篩，進一步查找并閱讀全文進行復篩，如有不同意見，由第三位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良的Jadad量表[6]評價納入文獻的方法學質量，包括隨機方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質量研究， 4～7分為高質量研究。

1.4 分析方法 采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。納入研究間異質性分析采用χ2檢驗，當P>0.1、I2<50%時，Meta分析選擇固定效應模型；否則為隨機效應模型。計數(shù)資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)及其95%CI表示效應量，計量資料采用均數(shù)加權均數(shù)差值(MD)及其95%CI表示效應量。通過選擇不同統(tǒng)計模型進行敏感性分析。采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚，采用Stata11.0軟件通過Begg秩相關檢驗和Egger加權回歸模型檢驗漏斗圖的對稱性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況 計算機和手工初檢共獲得相關文獻868篇，最終納入8項研究[4,5,7～12]，共601例惡性腫瘤患者，對照組298例、試驗組303例。5項研究[4,7,8,9,11]的化療方案以奧沙利鉑為主，其中4項[4,8,9,11]采用FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)方案，1項[7]未描述具體方案；3項研究[5,10,12]的化療方案以紫杉醇為主，包括TP(紫杉醇+順鉑)、AC→T(阿霉素+環(huán)磷酰胺→紫杉醇)、TE(紫杉醇+表柔吡星)。3項研究[4,5,10]描述了具體的隨機方法，均采用隨機數(shù)字表法，其余研究均未描述。8項研究[4,5,7～12]均未描述具體的分配隱藏方法、盲法的使用情況及失訪和退出情況。根據(jù)改良Jadad量表，3項研究[4,5,10]為高質量研究，評分均為4分；其余5項研究[7～9,11,12]為低質量研究，評分均為3分。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①為CIPN總發(fā)生率；②為嚴重CIPN發(fā)生率；③為疾病控制率。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 CIPN總發(fā)生率 8項研究[4,5,7～12]均報道了CIPN總發(fā)生率，包括601例患者，對照組298例、試驗組303例，Meta分析顯示，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.53，95%CI為0.45～0.64，P<0.01)。根據(jù)化療方案不同分為奧沙利鉑亞組及紫杉醇亞組，奧沙利鉑亞組納入5項研究[4,7～9,11]，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.56，95%CI為0.46～0.68，P<0.01)；紫杉醇亞組納入3項研究[5,10,12]，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.48，95%CI為0.33～0.69，P<0.01)。

2.2.2 嚴重CIPN發(fā)生率 7項研究[4,5,7～9,11,12]報道了嚴重CIPN發(fā)生率，包括579例患者，對照組287例、試驗組292例，Meta分析顯示，兩組間嚴重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.44，95%CI為0.32～0.60，P<0.01)。奧沙利鉑亞組納入5項研究[4,7～9,11]，兩組間嚴重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.44，95%CI為0.29～0.65，P<0.01)；紫杉醇亞組納入2項研究[5,12]，兩組嚴重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.44，95%CI為0.26～0.74，P<0.01)。

2.2.3 疾病控制率 2項研究[10,11]報道了疾病控制率，包括113例患者，對照組56例、試驗組57例，Meta分析顯示，兩組間疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.05，95%CI為0.89～1.23，P>0.05)。

2.2.4 敏感性分析 通過改變統(tǒng)計模型的方式進行敏感性分析，即將固定效應模型改為隨機效應模型，所有結果未發(fā)生明顯變化，說明本次Meta分析敏感性低、穩(wěn)定性高、結果可靠。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖基本呈對稱分布，進一步應用Begg秩相關檢驗和Egger加權回歸模型進行定量分析， Begg秩相關檢驗P=0.386，Egger加權回歸模型的截距為-1.947、95%CI為-3.029～2.639、P=0.872，提示本次Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

CIPN通常表現(xiàn)為感覺異常、日常活動受限，甚至致殘[3,15]。CIPN的發(fā)生機制目前仍不十分清楚，神經遞質缺乏和能量代謝衰竭導致的背根神經節(jié)損傷及軸突神經病變可能與其發(fā)生有關。CIPN的防治是目前惡性腫瘤化療過程中急需解決的難題[16～18]。

參麥注射液由人參、麥冬提純制備而成，含有人參皂苷、麥冬皂苷、微量人參多糖及麥冬多糖等有效成分，可明顯改善機體功能，減輕化療藥物的毒副反應，提高機體免疫力[4]。本次Meta分析結果顯示，參麥注射液能降低CIPN的總發(fā)生率，原因可能為人參皂苷能夠調節(jié)神經元代謝、促進受損神經元修復；麥冬則是天然的抗氧化制劑，可減少氧自由基的產生，減輕細胞的脂質過氧化，增強機體抗氧化功能[9,19]。目前臨床常用于評定CIPN的分級標準主要包括WHO、Levi(樂沙定專用)及NCI-CTC(美國國立癌癥研究所)[20]，但無論哪種分級標準，對出現(xiàn)≥Ⅱ級CIPN者，臨床通常會根據(jù)病情及耐受情況選擇降低化療強度或停止化療。本研究進一步評價了參麥注射液對嚴重CIPN(≥Ⅱ級)的預防作用，結果顯示參麥注射液可減少嚴重CIPN發(fā)生率，提示參麥注射液在預防CIPN方面具有明顯優(yōu)勢。臨床上常用的具有明顯神經毒性的化療藥物主要包括鉑類、紫杉類、長春堿類、沙利度胺、硼替佐米等[3]。本研究根據(jù)化療藥物不同分亞組進行分析，結果表明參麥注射液能有效降低含奧沙利鉑或紫杉醇方案化療所致CIPN發(fā)生率。由于納入研究沒有涉及其他化療藥物(如長春堿類、沙利度胺、硼替佐米等)，因此參麥注射液對于上述化療藥物所致CIPN的預防作用仍需進一步研究。本研究試驗組與對照組在疾病控制率方面相近，提示參麥注射液對化療效果無明顯影響。本研究8項研究均未報道參麥注射液相關毒副反應發(fā)生情況，因此探討其毒副反應亦是今后研究的方向。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，參麥注射液在預防CIPN方面具有明顯優(yōu)勢，且不影響化療效果。但是本研究存在局限性，如納入研究質量不高、部分研究樣本量較小、某些指標存在輕微異質性等，本研究結論尚需更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗來加以驗證。

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天津市衛(wèi)生局科研課題(2014KY09)。

朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.015

R730.53

B

1002-266X(2016)28-0045-03

2015-12-15)