甲基強的松龍治療乙型肝炎肝衰竭5例

210029　江蘇南京　江蘇省中醫院感染科(袁征，喬飛，徐祥濤)；226601　江蘇南通　海安縣中醫院(姚志剛)

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甲基強的松龍治療乙型肝炎肝衰竭5例

袁征喬飛徐祥濤姚志剛

210029江蘇南京江蘇省中醫院感染科(袁征，喬飛，徐祥濤)；226601江蘇南通海安縣中醫院(姚志剛)

病例1：男性，31歲，因“乏力、納差伴眼黃、身黃、尿黃1周”于2013年7月17日入院。既往“HBeAb(+)乙型肝炎攜帶”病史10年。入院時極度乏力，納差，無瘙癢，小便黃，無陶土樣便。體檢：體重:85Kg。全身皮膚及鞏膜重度黃染，腹平軟，未及包塊，無壓痛及反跳痛，肝區無叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：ALT 3672 U/L，TBil：214.5 μmol/L, HBV DNA 2.66×105拷貝/mL,PTA:39%。診斷為慢加亞急性肝衰竭。入院后予首劑甲基潑尼松龍160mg qd靜脈滴注，同時予恩替卡韋0.5mg qd口服，頭孢曲松預防感染及其他對癥支持治療。7月20日患者肝功能迅速恢復： ALT 1 876 U/L， TBil 194.1 μmol/L, 7月22日、24日激素用量兩次減半量后復查肝功能： ALT：596 U/L，TBil：117.9 μmol/L,至7月30日激素用量減為8 mg，1次/d，口服維持治療至8月19日出院，復查肝功能： ALT 59 g/L，TBil：32.1 μmol/L，PT正常，7月25日行B超引導下肝穿刺活檢，其病理表現(附圖)：肝細胞腫脹，水樣變性，肝細胞局部碎片狀壞死，匯管區多量急慢性炎細胞浸潤，局部膽汁淤積。

病例2：男性，24歲，因“發現乙肝標志物陽性7年余，身目尿黃一周”于2013年12月30日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史7年余。入院時乏力，納差，胃脘不適。體檢：體重86 kg。全身皮膚及鞏膜黃染，腹部軟，無壓痛反跳痛，肝區叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：B超：膽囊壁粗、增厚，脾大。ALT 3641 U/L，TBil 181 μmol/L，HBV DNA:3.45×106IU/Ml, PTA：38.6%，診斷為慢加亞急性肝衰竭，治療予甲基強的松龍160 mg，1次/d，靜脈滴注，恩替卡韋0.5 mg，1次/d，口服，頭孢噻肟抗感染及其他對癥支持治療。2 d后肝功能迅速恢復： ALT 1 455 U/L，TBil 147.9 μmol/L，PT 18.8 s，甲基強的松龍逐漸減量，1月8日改為甲基強的松龍8 mg，1次/d，口服，期間ALT逐步下降，PT恢復正常，但TBil反跳，1月11日： ALT 164 U/L，TBil 250.8 μmol/L，1月12日大便涂片發現真菌孢子，停用甲基強的松龍及抗菌藥，予氟康唑抗真菌治療，之后TBil逐漸下降，至1月28日出院時ALT 72 U/L，TBil 82.4 μmol/L，PT 13.8 s；HBV DNA 3.62×103IU/mL。門診隨訪，后肝功能恢復正常。1月9日曾行B超引導下肝穿刺活檢，病理示：肝細胞腫脹，伴毛玻璃樣變性及淤膽，見點狀壞死，局灶見橋接壞死，匯管區急慢性炎細胞浸潤。

病例3：男性，31歲，因“反復乏力、納差1年，伴眼黃、尿黃1周”于2011年7月4日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史1年。體檢：體重:84 kg。鞏膜黃染，肝區叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查： ALT 2 340 U/L， TBil 171 μmol/L, HBV DNA 8.1×103拷貝/mL,PTA 28.3%。診斷為慢加亞急性肝衰竭。給以甲基強的松龍120 mg qd靜脈滴注，拉米夫定100 mg，1次d，口服，及其他對癥支持治療。7月7日激素減至80 mg，1次/d，7月8日肝功能： ALT 1 253 U/L， TBil：142 μmol/L, PTA 25.6%，激素用量減至40 mg，1次/d，并予頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)預防感染。7月15日糞便檢出真菌孢子，停舒普深，予氟康唑0.2 g，1次/d口服，甲基強的松龍減至20 mg，1次/d，其后每天激素用量減半至停用，患者肝功能迅速恢復。7月27日患者出現右側額頂部帶狀皰疹，予更昔洛韋250 mg，1次/d靜滴，7天后皮疹消退，肝功能恢復正常，出院。

病例4：男性，40歲，因“反復乏力、納差2年，伴肝功能異常1日”于2011年7月20日入院。 “慢性乙型肝炎”病史2年。體檢：體重:大于150 kg。鞏膜黃染，腹部無壓痛及反跳痛，肝區叩擊痛。輔助檢查：B超提示肝臟縮小， ALT 714 U/L， TBil 188 μmol/L, HBV DNA 2.1×107拷貝/mL, PTA 25%。診斷慢加亞急性肝衰竭。給以拉米夫定、舒普深及其他對癥支持治療，7月27日ALT 780 U/L， TBil 273 μmol/L，PTA 19.8%,首劑甲基強的松龍200 mg，1次/d靜脈滴注， 7月29日患者黃疸逐步下降，激素減量為120 mg，1次/d，8月2日激素20 mg，1次/d治療，后每兩天減半。病程中患者出現低熱，停舒普深，予氟康唑聯合哌拉西林他巴唑坦(特治星)抗感染，8月8日復查：ALT 174 U/L，TBil 538.5 μmol/L, PTA 27.2%，WBC 11.6×109/L,但隨后患者黃疸逐漸下降，病情趨于穩定。住院5個月后復查：ALT 23 U/L， TBil 36.2 μmol/L, PTA 52.2%，出院。

病例5：男性，45歲，因“反復乏力、納差10年，腹脹 1周”于2011年8月19日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史10年。體檢：體重：84 kg。鞏膜黃染，肝區無叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：ALT 2 233 U/L，TBil 150.8 μmol/L, HBV DNA 5.7×104拷貝/mL，PTA 21.2%。診斷慢加亞急性肝衰竭。給以首劑甲基強的松龍160 mg，1次/d靜脈滴注，拉米夫定、舒普深等治療，8月22日患者并發肝性腦病昏迷，3 d后蘇醒，醒后持續低熱，予氟康唑治療，激素用量逐漸減量至停藥，9月5日患者TBil 531.3 μmol/L, PTA 30.1%，肺部CT：右肺中葉見一團塊結節影，考慮并發曲霉菌感染，予伏立康唑長療程治療，10月29日停用，2012年1月15日復查：ALT 26 U/L，TBil 50 μmol/L, PTA 50.3%，予出院。

圖1

圖2

討論乙型肝炎肝衰竭是由于宿主免疫系統對HBV感染的過度應答(免疫亢進)所引起的。HBV的高度復制及其蛋白抗原在肝細胞表面的表達，通過多種途徑導致肝細胞壞死和凋亡[2，3]，HBV在該病的發病過程中起著始動作用[2]。因此，乙型肝炎肝衰竭患者應盡早開始抗病毒治療[4]，以迅速降低HBV在機體持續復制而誘發亢進的免疫反應對肝細胞大量損傷，為肝細胞的修復和再生創造條件。但由于肝組織損傷嚴重，肝功能重度惡化，單純抗病毒短期收益不顯著，無法延緩肝衰竭急劇惡化的進程[5]。因此在肝衰竭早期，迅速減輕或延緩肝組織損傷，是治療的關鍵。

肝衰竭發生是從免疫激進到免疫抑制的過程[3]，提示肝衰竭早期需要抑制過激的免疫反應，減輕炎癥損傷。周小平等[6]認為肝衰竭早期使用糖皮質激素可明顯提高救治有效率，縮短住院周期。上述5例患者，我們早期應用糖皮質激素治療，短期內減輕了肝組織損傷，阻止了肝衰竭惡化。其中我們對病例1、病例2激素治療約10 d后進行了肝組織活檢，并未發現大塊、亞大塊壞死、肝竇擴張等典型肝衰竭的病理表現[7]，而見大量炎性細胞浸潤，由此是否可驗證糖皮質激素應用的合理性仍需大樣本病理支持。對于糖皮質激素的用量，聶青和[8]推薦中劑量顯效后逐漸減量的長程治療。而我們認為，中小劑量的糖皮質激素應用，不能有效抑制機體免疫激進狀態，推薦中大劑量早期沖擊治療，再根據患者病情變化逐漸減量，短期內停用糖皮質激素。上述5個病例，早期應用中大劑量甲基強的松龍沖擊治療，肝功能各項指標迅速恢復。 Fujiwara K等[9]曾報告10例嚴重的急性加重的慢性乙型肝炎患者，早期糖皮質激素聯合核苷類似物治療必需，短時間內常規脈沖治療不足以挽救這類患者生命。對于肝衰竭的早期判斷可參考我國2012年肝衰竭診治指南[1]。我們認為，氨基轉移酶迅速升高到較高水平、黃疸進行性加深及凝血功能明顯下降可作為臨床判斷早期肝衰竭的重要標志，此時應依據病情考慮糖皮質激素的及時應用。

糖皮質激素在臨床治療過程中是一把雙刃劍，肝衰竭患者機體免疫功能紊亂，使用激素后可誘發或加重感染；誘發消化道出血，增加因并發癥導致的病死率；糖皮質激素能作用于HBV基因組中的皮質激素應答元件，直接刺激HBV復制及HBsAg的表達，加快和刺激肝衰竭的進展速度。有研究回顧性分析597例乙型肝炎肝衰竭患者，發現糖皮質激素早期應用可顯著提高乙型肝炎肝衰竭患者生存率，二次感染和出血發生率并無顯著改變[10]。張緒清等[11]將170例乙型肝炎肝衰竭前期患者分為激素治療組與對照組，結果發現在治療5 d、14 d、28 d時兩組HBV DNA無差異。陳從新等[12]認為激素治療的成敗取決于強有力的支持療法，因此在抗病毒治療及有效控制不良反應的基礎上，糖皮質激素治療乙型肝炎肝衰竭并非禁忌。上述5例患者中4例出現真菌感染，其中1例出現帶狀皰疹，積極予對癥及支持治療后，患者病情逐漸穩定。病例4激素治療似有延遲，且考慮體質量過大影響激素療效。當然如何能夠確保糖皮質激素激素的安全應用，還需要大樣本的臨床研究。

參考文獻

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3 葉一農,高志良.乙型肝炎肝衰竭發生機制中的三重打擊. 中華肝臟病雜志,2009,17：638-640.

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6 周小平, 李惠珍, 楊生義.糖皮質激素在肝衰竭中應用的臨床研究.中西醫結合肝病雜志,2013，23：22-24.

7 劉旭華, 鄭素軍, 祖可佳，等.91例慢性乙型重型肝炎肝衰竭患者的臨床病理分析.中華肝臟病雜志,2010，18：721-725.

8 聶青和.糖皮質激素在肝衰竭治療中的地位.中華肝臟病雜志,2012， 20：414-415.

9 Fujiwara K, Yasui S, Okitsu K, et al.The requirement for a sufficient period of corticosteroid treatment in combination with nucleoside analogue for severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. J Gastroenterol,2010，45: 1255-1262.

10He B, Zhang Y, Lu MH, et al. Glucocorticoids can increase the survival rate of patients with severe viral hepatitis B: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol,2013，25: 926-34.

11Zhang XQ,Jiang L,You JP,et al.Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure. Hepatology Research，2011，41: 46-53.

12陳從新, 郭順明, 劉波,等.糖皮質激素阻斷慢性乙型肝炎肝衰竭發生的臨床對照觀察.中華肝臟病雜志,2003，11：37-40.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-11-02)