血漿和肽素對急性心肌梗死診斷及預后判斷的影響

隋希喆　呂　田　楊明暉　李　真　于紅玖

(大連醫科大學附屬第一醫院特需醫療部，遼寧　大連　116011)

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血漿和肽素對急性心肌梗死診斷及預后判斷的影響

隋希喆呂田楊明暉李真于紅玖

(大連醫科大學附屬第一醫院特需醫療部，遼寧大連116011)

〔摘要〕目的探討急性心肌梗死(AMI)患者血漿和肽素水平對冠脈病變嚴重程度及預后的影響。 方法采用病例-對照研究，選取2013年2月至2014年2月期間因胸痛就診于大連醫科大學附屬第一醫院心內科患者150例，其中AMI患者75例，對照組為冠脈造影狹窄程度≤25%患者75例。測量血壓、身高、體重、并計算體重指數(BMI)，同時測定空腹血糖(FBG)、cTnI、血脂等指標。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血漿和肽素水平。隨訪3個月觀察發生主要心血管不良事件(MACE)的情況。 結果①AMI組患者cTnI濃度與血漿和肽素水平均顯著高于對照組(P<0.05)；AMI組cTnI與和肽素二者無相關關系(P>0.05)。②三支冠脈病變組、左主干病變組和肽素均顯著高于單支冠脈病變組及二支冠脈病變組(P<0.05)；三支病變組與左主干病變組和肽素水平差異無統計學意義(P>0.05)；單支病變組與二支病變組和肽素水平差異無統計學意義(P>0.05)；③AMI組Gensini積分顯著高于對照組(P<0.05)，AMI組根據Gensini積分分組，各組間和肽素水平無統計學差異(P>0.05)。④隨訪3個月MACE組患者血漿和肽素水平顯著高于非MACE組(P<0.05)。結論AMI患者血漿和肽素水平顯著升高，對冠脈病變的嚴重程度有重要參考價值。和肽素是AMI患者發生心力衰竭(HF)及死亡的預測因素，可以用于AMI療效評價及預后評估。血漿和肽素水平可能成為AMI診斷及預測預后的一種新的生物學標志物。

〔關鍵詞〕和肽素;急性心肌梗死;主要心血管不良事件

發現新的生物標記物對急性心肌梗死(AMI)早期診斷及預后的預測顯得十分重要。精氨酸加壓素(AVP)即抗利尿激素，是一種由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的神經內分泌激素〔1〕，其主要生理作用為抗利尿、縮血管、加強記憶、調節免疫、調節體溫及調節子宮肌層收縮等〔2，3〕。AVP一般在低血壓、極端溫度、內源壓力及血氧不足時釋放入血,因此AVP水平反映機體急性生理壓力，是許多危重疾病發生的預警因子，對患者的病情、預后評估有一定的作用〔4〕。由于AVP分子半衰期短、在體外不穩定、易與血小板大量黏附而被清除，體外檢測復雜，限制了其臨床應用，而和肽素的發現解決了這一難題〔5〕。和肽素與AVP相比其性狀穩定、不受血小板影響、方便檢測，故可作為替代AVP的生物學標記物〔6〕。和肽素與CHD的研究一直廣受關注，研究發現它會在AMI早期開始升高，比cTnI升高更早，早期檢測可提高AMI診斷陽性率。Khan等〔7〕對AMI患者進行隨訪，結果顯示AMI后死亡或發生心力衰竭(HF)的患者和肽素水平比AMI后無癥狀者升高。朱琛穎等〔8〕對AMI患者進行隨訪，同樣發現有主要心血管不良事件(MACE)發生患者的和肽素水平比無MACE者明顯升高。本研究旨在通過測定AMI患者血漿和肽素水平,探討其與冠脈病變的關系及預測預后的價值，為AMI的早期診斷及預后判斷提供更多的方法。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年2月至2014年2月期間以胸痛為癥狀就診于大連醫科大學附屬第一醫院心內科的患者，入院后均行冠狀動脈造影檢查，共150例研究對象，年齡36~87〔平均(63.15±11.30)〕歲，其中AMI者75例，男49例，女26例，年齡36~87〔平均(64.71±11.67)〕歲，對照組為冠脈造影狹窄程度≤25%患者75例，男41例，女34例，年齡40~85〔平均(61.45±10.54)〕歲。疾病診斷標準參照2011年中華醫學會心血管病學分會、中國循環雜志編輯委員會和中華心血管病雜志編委會共同組織編寫的AMI診斷和治療指南，所有受試者均非少數民族患者，接受肝腎功能、胸部正側位平片、12或18導聯心電圖及超聲心動圖等檢查。排除心臟瓣膜病、心肌病、肺源性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、尿崩癥、近8 w感染、創傷、嚴重肝腎功能不全、急性腦血管意外、腫瘤、血液及自身免疫疾病等。同時排除4 w內行外科手術者、妊娠、吸毒者等。

1.2研究方法

1.2.1冠狀動脈造影冠狀動脈造影由心內科介入醫生完成。使用INOVA2000心血管造影機對受試者進行Judkins法多體位投照，保證每支血管至少3個以上的多體位投照，行選擇性冠狀動脈造影術。Gensini積分計算方法：冠脈病變支數按左前降支(LAD)、左旋支(LCX)、右冠脈(RCA)及左冠脈主干(LM)、病變單獨計算，最多只有3支病變，分別為單支病變、雙支病變和三支病變。并根據冠脈造影結果所示冠脈病變狹窄程度最嚴重處直徑狹窄的比例，分別對LM、LAD、LCX及RCA進行評價,患者的冠脈病變狹窄程度總積分為各病變支得分總和。

1.2.2臨床隨訪MACE定義為心血管疾病所導致的心源性死亡、再發AMI、再發心絞痛、發生HF。所有研究對象從入院之日起3個月后接受1次電話隨訪，無失訪。

1.2.3生理及生化指標的測定患者入院后，測量身高及體重、血壓。入院后立即采集血液標本，并使用化學發光免疫分析法急診檢測心肌肌鈣蛋白I(cTnI)濃度；入院當夜禁食至少12 h，次日清晨空腹狀態下采患者肘靜脈血5 ml，測定血脂各項指標，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及白蛋白(ALB)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)等。

1.2.4和肽素測定急診采集患者肘靜脈血2 ml，在血樣標本內加入EDTA抗凝劑，室溫(20℃~25℃)下放置30 min。離心后收集血漿0.5 ml，置于-80℃的冰箱中存放，每份標本保存時間不超過80 d，保持深冷狀態，以免所測物質降解。使用人和肽素酶聯免疫試劑盒并采用ELISA法化驗血漿和肽素的濃度。

1.2.5分組對照組：隨機選取2013年2月至2014年2月期間因胸痛就診并行冠狀動脈造影檢查提示冠狀動脈狹窄程度≤25%的患者75例，男41例，女34例，年齡40~85〔平均(61.45±10.54)〕歲。AMI組：因AMI入院行緊急或擇期經皮冠狀動脈造影檢查顯示LM、LAD、LCX及RCA中有1支或1支以上≥50%狹窄者，共75例，男49例，女36例，年齡36~87〔平均(64.45±11.87)〕歲。根據冠脈狹窄病變累及主要冠狀動脈支數將AMI患者分組如下：單支病變組，雙支病變組，三支病變組，左主干病變組，根據Gensini積分將AMI患者分為4個實驗組：第1組1~20分，共9例，男7例，女2例，年齡53~77〔平均(65.57±9.14)〕歲；第2組21~40分，共18例，男14例，女4例，年齡36~87〔平均(57.56±12.57)〕歲；第3組41~60分，共34例，男20例，女14例，年齡66~83〔平均(69.48±10.72)〕歲；第4組 ≥60分，共14例，男8例，女6例，年齡36~79〔平均年齡(61.64±9.36)〕歲。

1.3統計學方法采用SPSS17.0 統計軟件包進行t檢驗、秩和檢驗、q檢驗、χ2檢驗及Spearman相關分析。

2結果

2.1AMI組與對照組生理和生化指標的比較AMI組年齡、性別、TC、LDL-C、HDL-C、ALB、BUN、CRE與對照組比較無統計學意義(P>0.05)。AMI組BMI、SBP、DBP、FBG、TG、AST、ALT、UA與對照組相比均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2AMI組與對照組和肽素與cTnI濃度的比較AMI組和肽素水平〔13.70(10.28,28.23)pmol/L〕顯著高于對照組〔3.44(2.38,5.27)pmol/L〕(P<0.05)。AMI組患者cTnI濃度〔4.06(0.66,13.93)μg/L〕顯著高于對照組〔0.006(0.006,0.006)μg/L〕(P<0.05)。對AMI組和肽素與cTnI濃度進行Spearman相關分析，結果顯示cTnI與和肽素二者無相關關系(r=0.142，P>0.05)。

表1　對照組與AMI組的一般資料比較

2.3Gensini積分在AMI及對照組中的比較AMI組Gensini積分(51.56±21.33)分顯著高于對照組(4.28±2.34)分(P<0.05)。

2.4和肽素在不同冠脈病變支數的比較三支病變組和肽素水平〔26.82(12.90,50.45)pmol/L〕顯著高于單支病變組〔13.97(10.50,22.18)pmol/L〕及雙支病變組〔11.18(6.93,14.81)pmol/L〕(P<0.05)；左主干病變組和肽素水平〔37.55(29.72,42.69)pmol/L〕顯著高于單支病變組〔13.97(10.50,22.18)pmol/L〕及雙支病變組〔11.18(6.93,14.81)pmol/L〕(P<0.05)；三支病變組和肽素水平與左干病變組無統計學差異(P>0.05)。單支病變組與雙支病變組差異無統計學差異(P>0.05)。

2.5和肽素在不同 Gensini 積分分組中的比較根據Gensini 積分的評分標準，第1、2、3、4組積分分別為(17.00±4.70)分、(34.85±4.77)分、(52.80±7.44)分、(92.60±16.33)分，和肽素水平分別為〔11.85(6.93,17.94)pmol/L〕、〔12.74(6.82,31.38)pmol/L〕、〔15.76(11.18,31.37)pmol/L〕、〔12.52(7.43,23.80)pmol/L〕，各組間兩兩比較均無統計學意義(P>0.05)。

2.6和肽素與AMI患者預后的關系對75例AMI患者隨訪3個月，無失訪，8例發生MACE，其中2例再發AMI并死亡，1例因HF入院，5例因心絞痛入院；余患者未發生MACE。發生MACE者血漿和肽素水平〔31.34(26.80,34.73)pmol/L〕顯著高于無MACE組〔12.52(8.05,21.90)pmol/L〕(P<0.05)。

3討論

既往研究表明，心肺血管疾病、呼吸系統疾病以及各種急重癥發生時患者AVP水平明顯升高，間接提示了疾病的嚴重程度〔9〕。但AVP不穩定，測定難度大，造成臨床應用困難。AVP含有164個氨基酸，由三個片段構成，分別是：和肽素、AVP以及神經垂體素運載蛋白Ⅱ〔10〕。和肽素為39個氨基酸，分子量約5 kD，為Pro-VAP的C端部分的肽段，通過兩個不同的內分泌途徑產生。AVP以脈沖形式釋放入血，且其半衰期<30 min，循環中90%的AVP依附于血小板而存在,在-20℃仍不穩定。和肽素在體外室溫下至少可穩定存在7 d。溫度為4℃的情況下，在含有乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、檸檬酸的血漿中可穩定存在14 d，在-80℃的溫度中則可以保存80 d〔11〕。此外，血漿需求量低，約50 μl的血漿就可以通過放射免疫測定法，且檢測迅速。Morgenthaler等〔12〕采用ELISA法對359名健康人群和肽素水平進行實驗室測定，均值為4.2 pmol/L(范圍在1～13.8 pmol/L，95%可信區間在4～4.4 pmol/L)。

近年來越來越多的研究表明和肽素在急性心血管事件發生早期就已開始升高，有望成為一個可靠、精準的生化標志物。Sebbane等〔13〕對194例急診懷疑AMI的患者(最終確診為AMI為52例)進行研究，結果顯示AMI患者和肽素水平明顯高于其他診斷的患者，cTn聯合和肽素比單獨檢測cTn能提高對AMI患者的診斷率。Bohyn等〔14〕對247例胸痛急診就診患者(最終確診為AMI 50例)進行前瞻性研究，和肽素聯合cTn及心電圖進行判斷能提高對AMI的診斷率高達到98%。另一項包括1 967例胸痛患者的多中心大型臨床觀察性試驗(CHOPIN)〔15〕研究證實：二者聯合檢測在提高AMI陰性預測值的同時，明顯縮短了診斷的時間(1.8~3 h)。Piyanuttapull〔16〕對于胸痛癥狀持續時間<9 h的150例患者在6、9 h測定血漿和肽素水平，結果顯示AMI患者和肽素水平明顯高于對照組，可提高AMI的診斷陽性率。有研究提示聯合測量和肽素有助于胸痛早期診斷〔17，18〕。本研究提示血漿和肽素與AMI導致的心肌損傷有很大關系，可作為反映AMI應激狀態的一個指標。

隨著介入手術廣泛開展，AMI結局已得到改善，但AMI后MACE發生仍不可避免。Khan等〔7〕對980例AMI患者進行平均342 d的隨訪，其結果顯示AMI后發生死亡或HF的患者和肽素水平比AMI后無癥狀者升高(中位數18.5 pmol/Lvs 6.5 pmol/L)。朱琛穎等〔8〕對92名AMI患者進行1年隨訪,共有8例發生MACE，有MACE發生者在胸痛發作24 h后和肽素水平比無MACE者明顯升高〔中位數(0.91±0.49)ng/mL VS(0.39±0.13)ng/ml,P<0.01〕。本實驗發現有MACE者血漿和肽素水平顯著高于無MACE組，與以往的研究結果相符合，說明和肽素的較高水平提示預后不佳及MACE發生的可能。因此和肽素可用于預測患者預后情況，對于了解AMI后患者預后并干預治療有很大臨床意義。

綜上所述，和肽素作為一種新的生物學標志物，檢測其水平有助于AMI的早期診斷及預后生存，有廣闊的應用前景。但由于目前和肽素在心臟疾病的多中心、大樣本的臨床研究較少，在診斷方面仍存在很多爭議，有待我們進一步研究證實。

4參考文獻

1Hurf H,Grimm D,Schunkert H,etal.Evidence for a vasopressin system in the rat heart〔J〕.Circ Res,1999;84(3):365-70.

2Balanescu S,Kopp P,Gaskill MB,etal.Correlation of plasma copeptin and vasopressin andvasopressin concentrations in hypo-,iso-,and hyperosmolar states〔J〕.Clin Endocrinol Metab,2011;96(4):2046-52.

3Seligman R,Seligman BGS,Teixeira PJZ.Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia〔J〕.Ras Pneumol,2011;37(4):495-503.

4Sukul D,Marc P,Christian T,etal.Diagnostic performance of copeptin in patients with acute nontraumatic chest pain:BWH-TIMI ED chest pain study〔J〕.Clin Cardiol,2014;37(4):227-32.

5Günebakmaz O,Celik A,Inanc NT,etal.Copeptin level and copeptin response to percutaneous balloon mitral valvuloplasty in mitralstenosis〔J〕.Cardiology,2011;120(4):211-6.

6Lin Q,Fu F,Chen H,etal.Copeptin in the assessment of acute lung injury and cardiogenic pulmonary edema〔J〕.Respir Med,2012;106(9):43-9.

7Khan SQ,Dhillon OS,O'Brien RJ,etal.C-terminal provasopressin(copeptin)as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction:Leicester acute myocardial infarction peptide(LAMP)〔J〕.Study Circulation,2007;115(16):2103-10.

8朱琛穎,蔡英,字海靜,等.和肽素對急性心肌梗死早期診斷及預后判斷的價值〔J〕.臨床心血管病雜志,2013;29(5):367-70.

9 Friedmann AS,Malott KA,Memoli VA,etal.Products of vasopressin gene expression in small-cell carcinoma of the lung〔J〕.Br J Cancer,1994;69:260-3.

10Land H,Schutz G,Schmale H,etal.Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin-neurophysin Ⅱ precursor〔J〕.Nature,1982;295(5847):299-303.

11Struck J,Morgenthaler NG,Bergmann A.Copeptin,a stable peptide derived from the vasopressin precursor,is elevated in serum of sepsis patients〔J〕.Peptides,2005;26(12):2500-4.

12Morgenthaler NG,Struck J,Jochberger S,etal.Copeptin:clinical use of a new biomarker〔J〕.Trends Endocinol Metab,2008;19(2):43-9.

13Sebbane M,Lefebvre S,Kuster N,etal.Early rule out of acute myocardial infarction in ED patients:value of combined high-sensitivity cardiac troponin T and ultrasensitive copeptin assays at admission〔J〕.Am J Emerg Med,2013;31(9):1302-28.

14Bohyn E,Dubie E,Lebrun C,etal.Expeditious exclusion of acute coronary syndrome diagnosis by combined measurements of copeptin,high-sensitivity troponin and GRACE score〔J〕.Am J Emerg Med,2014;32(4):293-6.

15Maisel A,Mueller C,Neath SX,etal.Copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction:primary results of the CHOPIN trial〔J〕.Clin Res,2013;62(2):150-60.

16Piyanuttapull S.Correlation of plasma copeptin levels and early diagnosis of acute myocardial infarction compared with troponin-T〔J〕.J Med Assoc Thai,2013;96(1):13-9.

17Keller T,Tzikas S,Zeller T.Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction〔J〕.Am Coll Cardiol,2010;55:2096-106.

18Chenevier-Gobeaux C,Freund Y,Claessens YE,etal.Copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction in emergency department〔J〕.Irit J Cardiol,2013;166(1):198-204.

〔2015-10-17修回〕

(編輯苑云杰/曹夢園)

〔中圖分類號〕R541.6

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1610-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.033

通訊作者：于紅玖(1972-)，女，主任醫師，碩士，主要從事老年心血管疾病研究。

基金項目：大連市科技計劃項目(No.2013E15SF147)

第一作者：隋希喆(1986-)，女，碩士在讀，主要從事老年心血管疾病及老年綜合評估研究。