低劑量替格瑞洛治療穩定型冠心病患者的療效及安全性評價

李康博　劉曉坤　張　琦　韓全樂

(華北理工大學附屬唐山工人醫院心血管科　唐山　063000)

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低劑量替格瑞洛治療穩定型冠心病患者的療效及安全性評價

李康博劉曉坤△張琦韓全樂

(華北理工大學附屬唐山工人醫院心血管科唐山063000)

【摘要】目的評價低劑量替格瑞洛治療穩定型冠心病 (stable coronary artery disease,SCAD)患者的療效及安全性。方法采用隨機平行對照的方法入選SCAD患者413例,分別給予替格瑞洛60 mg/次、2次/日 (n=192)或氯吡格雷50 mg/次、1次/日 (n=221),兩組均聯合應用阿司匹林100 mg/次、1次/日,療程12個月。采用3種檢測方法多時點評價兩組患者的血小板功能;比較兩組患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中等主要不良心腦血管事件及出血事件發生率。結果替格瑞洛組在各時點的血小板高反應性發生率均低于氯吡格雷組,差異有統計學意義;替格瑞洛組較氯吡格雷組主要不良心腦血管事件發生率顯著降低,差異有統計學意義 (5.2% vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI為0.193～0.878,P=0.022);替格瑞洛組出血事件發生率高于氯吡格雷組,但差異無統計學意義。結論低劑量替格瑞洛抗血小板方案可以降低SCAD患者主要不良心腦血管事件發生率。

【關鍵詞】替格瑞洛;氯吡格雷;低劑量;穩定型冠心病

*This work was supported by the Science and Technology Projects of Tangshan,Hebei Province,China (13130258a).

2013年歐洲心臟病學會發布的穩定型冠心病 (stable coronary artery disease,SCAD)指南[1]與我國的慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南[2]均指出P2Y12受體拮抗劑可以預防心肌梗死和猝死,減輕缺血癥狀發作,改善生活質量。有研究表明,低劑量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)治療有心肌梗死 (myocardial infarction,MI)病史等高危因素的SCAD患者的療效優于安慰劑[3]。既往國內研究報道低劑量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日)對冠心病患者具有一定療效[4-5]。有關低劑量替格瑞洛與低劑量氯吡格雷在治療SCAD患者中的療效及安全性尚缺乏對照研究。本研究旨在對比分析低劑量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)與低劑量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日)治療SCAD患者的療效及安全性,為進一步明確P2Y12受體拮抗劑對SCAD的二級預防作用提供理論依據。

資 料 和 方 法

研究對象納入標準:符合冠心病診斷標準;既往陳舊MI病史，或經冠狀動脈造影術證實左主干狹窄≥30%,或其他血管狹窄≥50%;臨床表現為無癥狀、穩定勞累性心絞痛、急性冠脈綜合癥超過1個月且病情穩定。排除標準:嚴重心衰,左室射血分數<40%;心臟瓣膜病或心肌病;慢性阻塞性肺疾病或呼吸衰竭;腎功能不全,肝功能不全;造血系統疾病;惡性腫瘤;病理性出血;對藥物成分過敏。本研究經醫院倫理委員會同意批準,患者均簽署知情同意書。

試驗干預將符合入組條件的413例患者按照就診先后順序編號,取隨機數排序后,按照完全隨機化法分為替格瑞洛組(n=192)和氯吡格雷組(n=221),替格瑞洛組給予替格瑞洛片60 mg/次、2次/日;氯吡格雷組給予硫酸氫氯吡格雷片50 mg/次、1次/日。兩組均聯合使用阿司匹林100 mg/次、1次/日,其他合并用藥均按照指南執行,隨訪12個月。本研究采用替格瑞洛片 (商品名:倍林達,阿斯利康制藥有限公司)、硫酸氫氯吡格雷片 (商品名:泰嘉,深圳信立泰藥業股份有限公司)和阿司匹林腸溶片 (商品名:拜阿司匹靈,拜耳醫藥保健有限公司)。

血小板功能評價血小板抑制率 (inhibition of platelet aggregation,IPA)采用光比濁法 (light transmission aggregometry,LTA)檢測并計算;P2Y12受體反應單位 (P2Y12reaction units,PRU)采用VerifyNow檢測儀檢測;血小板反應指數 (platelet reactivity index,PRI)采用FACSCalibur流式細胞儀進行定量分析并測定。分別記錄兩組患者在首日 (D1)及服藥第14日 (D14)服藥物前 (0 h)及服藥后2、4和8 h的IPA、PRU和PRI。缺血和出血事件相關的血小板反應性切點值采用歐美專家共識[6]的抗血小板治療窗界值:缺血事件相關的血小板反應性切點值為LTA≥64.5%或PRU>208或PRI >50%,出血事件臨界值為PRU<85或PRI<16%。

療效與安全性終點事件療效終點為主要不良心腦血管事件 (main adverse cardiovascular and cerebrovascular event,MACCE),由心血管 (cardiovascular,CV)死亡、非致死性MI (無癥狀MI除外)及非致死性卒中組成，上述單一事件可作為次要終點。安全性終點為PLATO主要出血事件。同時記錄其他不良事件,包括在使用研究藥物期間或用藥前后出現的不良醫學事件或原有醫學事件惡化，只要其與服用研究藥物有暫時關系,無論是否有因果關系均應記錄。

結果

一般情況比較兩組患者的一般情況 (年齡、性別、體質指數、高血脂癥病史、高血壓病史、冠心病家族史、糖尿病史、既往MI病史、既往PCI史、吸煙史、左室射血分數、TIMI出血評分)及合并用藥情況 (包括血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類降脂藥、硝酸脂類藥等)差異均無統計學意義 (P>0.05)。兩組患者從發病至入組的時間分別為 (121.3±8.0)h和(120.7±8.1)h，差異無統計學意義 (表1)。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

血小板功能比較IPA、PRU和PRI的檢測結果均表明在D14各時點替格瑞洛組的血小板高反應性 (high on-treatment platelet reactivity,HPR)發生率均低于氯吡格雷組,差異有統計學意義 (P<0.001),低劑量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)抗血小板作用優于低劑量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日) (表2,圖1～3)。

表2　兩組在D14各時點缺血事件相關的

(1)P<0.001.

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.IPA was induced by 20μmol/L ADP.

圖1兩組患者IPA比較

Fig 1Comparison of IPA between the two groups

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.The cutoff of PRU=208 was associated with ischemic event,and the cutoff of PRU=85 was associated with bleeding event.

圖2兩組患者PRU比較

Fig 2Comparison of PRU between the two groups

療效終點事件發生情況比較替格瑞洛組與氯吡格雷組相比，CV死亡、MI和卒中組成的主要復合終點的風險比 (hazard ratio,HR)降低,差異有統計學意義 (5.2%vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI為0.193～0.878,P=0.022)。兩組間復合終點的差異來源于CV死亡和非致死性MI,且兩者作為次要終點事件,差異均有統計學意義,但卒中差異無統計學意義 (表3)。在12個月的隨訪中,Kaplan-Meier曲線圖保持分離狀態(圖4)。

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.The cutoff of PRI=50% was associated with ischemic event,and the cutoff of PRI=16% was associated with bleeding event.

圖3兩組患者PRI比較

Fig 3Comparison of PRR between the two groups

安全終點事件發生情況比較與氯吡格雷組相 比,替格瑞洛組在以PLATO主要出血事件為安全性終點的HR增加,且致命性出血、危及生命的出血及其他主要出血的HR均增加,但差異無統計學意義。其他不良反應事件,如呼吸困難,替格瑞洛組發生21例,氯吡格雷組發生12例,差異有統計學意義 (10.9%vs. 5.4%,HR=2.139,95%CI為1.023～4.47,P=0.04，表4),此類癥狀可能是由于替格瑞洛抑制了紅細胞對腺苷的攝取,造成血液中腺苷的濃度在一定時間內增加,繼而引起腺苷蓄積[7]。

表3　兩組患者療效終點事件發生情況比較

表4　兩組患者出血事件發生情況比較

Refer to PLATO bleeding classification[8].

討論

動脈粥樣硬化的病理學過程貫穿冠心病病史全程,管腔的狹窄程度并不能準確反映動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和穩定性,SCAD患者仍需要抗血小板治療,但劑量低于標準劑量以平衡缺血與出血事件風險,從而更好地發揮二級預防作用。

Husted等[9]及Hiasa等[10]的研究結果分別表明在SCAD患者中,替格瑞洛(45 mg/次、2次/日及50 mg/次、2次/日)治療后IPA均高于氯吡格雷(75 mg/次、1次/日)治療后。Gurbel等[11]的研究結果表明,氯吡格雷治療的HPR患者換用替格瑞洛治療后,幾乎所有患者的血小板抑制水平均達到切點值。歐美專家共識[6]列舉出預測缺血風險和出血風險的臨界值,旨在通過評價血小板抑制水平來指導抗血小板治療用藥,使血小板抑制水平保持在治療窗內,達到抗血小板與減少出血事件的平衡。本研究結果表明，SCAD患者服用研究藥物達到穩態后,替格瑞洛組各時間點的PRU和PRI值均低于HPR切點值 (即缺血事件相關的血小板反應性切點值),而氯吡格雷組各時間點的PRU和PRI值接近或高于HPR切點值,提示缺血事件風險增加。雖然HPR發生率較高,但支架內血栓卻是小概率事件,所以HPR仍可視為血栓事件的獨立危險因素。

氯吡格雷在肝細胞色素P450酶的作用下代謝為活性代謝產物，從而發揮抗血小板聚集作用,細胞色素P450 2C19 (CYP2C19)是代謝氯吡格雷的關鍵酶,亞洲人群CYP2C19*2位點突變發生率為5%～10%。攜帶CYP2C19*2的患者體內氯吡格雷活化代謝率較低,無法有效抑制血小板聚集,導致缺血事件風險升高[12]。且噻吩并吡啶類化合物抑制血小板聚集的作用呈現劑量依賴性[13],低維持量的氯吡格雷更易發生氯吡格雷抵抗。而替格瑞洛為非前體藥物,無需肝臟代謝激活,不受肝臟CYP2C19基因多態性影響,且其代謝產物AR-C124910XX亦具有活性,因此可高效、迅速地抑制ADP介導的血小板聚集[14]。在本研究中,采用3種檢測方法(IPA、PRU和PRI)均表明SCAD患者在服用低劑量替格瑞洛后各個時點的血小板抑制水平高于低劑量氯吡格雷,HPR發生率顯著降低(P<0.001)。隨訪12個月期間,替格瑞洛組與氯吡格雷組相比在MACCE復合終點的HR降低,且以CV死亡、非致死性MI死亡為次要終點事件的HR均降低,差異有統計學意義。雖然替格瑞洛組PLATO定義的主要出血事件、主要致命性或危及生命的出血事件及其他主要出血事件的HR及發生率均高于氯吡格雷組,但差異無統計學意義,因此低劑量替格瑞洛的安全性值得肯定。替格瑞洛高效、迅速、持久的血小板抑制作用使其在治療SCAD患者中發揮了更好的二級預防作用。

本研究采用了歐美專家共識[6]的缺血和出血事件相關的血小板反應性閾值來評價國人抗血小板藥物治療中的血小板反應性,考慮到種族、體質量、藥物生物利用度等因素差異,本研究結論可信度受到一定影響。所以,低劑量替格瑞洛作為二級預防應用于中國SCAD患者仍需要多中心、大樣本的臨床試驗提供更多佐證。

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Efficacy and safety of low-dose ticagrelor in patients with stable coronary artery disease

LI Kang-bo, LIU Xiao-kun△, ZHANG Qi, HAN Quan-le

(DepartmentofCardiology,TangshanWorker′sHospital,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,HebeiProvince,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low-dose ticagrelor in patients with stable coronary artery disease.MethodsIn the randomized,parallel designed clinical trial,413 patients with stable coronary artery disease were assigned to receive either ticagrelor 60 mg twice daily or clopidogrel 50 mg once daily for 12 months (all were given aspirin 100 mg once daily).Platelet function were serially measured at various time points by 3 assessment methods.The main adverse cardiovascular and cerebrovascular events (cardiovascular death,nonfatal myocardial infarction and stroke) and bleeding events were evaluated.ResultsPatients with high on-treatment platelet reactivity (HPR) was fewer in ticagrelor group compared with clopidogrel group at various time points.The main adverse cardiovascular and cerebrovascular events occurred in fewer patients in ticagrelor group than in clopidogrel group (5.2% vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI:0.193-0.878,P= 0.022).There was no statistical difference in the rate of bleeding events between clopidogrel and ticagrelor groups.ConclusionsFor patients with stable coronary artery disease,low-dose ticagrelor reduced cardiovascular and cerebrovascular events than low-dose clopidogrel.

【Key words】ticagrelor;clopidogrel;low-dose;stable coronary artery disease

(收稿日期:2015-05-27;編輯:段佳)

【中圖分類號】R541.4

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.007

唐山市科技計劃項目(13130258a)

△Corresponding authorE-mail:leanatncst@163.com