乙型肝炎患者血清肝纖維化指標與肝穿活檢病理分期（S）相關性分析

顧克鳳，劉建軍（.甘肅省中醫院白銀分院病理科，甘肅　白銀730900；.甘肅省中醫院白銀分院感染科，甘肅　白銀730900）

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乙型肝炎患者血清肝纖維化指標與肝穿活檢病理分期（S）相關性分析

顧克鳳1，劉建軍2
（1.甘肅省中醫院白銀分院病理科，甘肅白銀730900；2.甘肅省中醫院白銀分院感染科，甘肅白銀730900）

摘要：尋找肝纖維化敏感可靠的血清學指標,分析血清肝纖四項濃度與肝臟不同程度纖維化病理分期的對應關系。回顧性分析78例慢性乙型肝炎肝穿刺病理活檢病例結果及血清肝纖四項指標:透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層黏連蛋白(LN)的水平。將肝纖四項與肝組織纖維化病理分期進行對照分析。HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN與肝組織纖維化病理分期的相關系數( r)分別為0.665( P＜0、01)、0.387( P＜0.05)、0.488( P＜0.05)、0.412( P＜0.05)。四個指標水平均隨著肝組織纖維化程度的加重呈上升趨勢且HA的S3、S4期水平與S1期、S4期水平與S1、S2、S3期比較差異有統計學差異(P＜0.05),PCⅢ的S3、S4期水平與S1期比較差異有統計學差異(P＜0.05)。以S0～S2為輕度纖維化,S3～S4為明顯纖維化,通過ROC曲線分析HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的曲線下面積分別為0.855、0.736、0.779、0.642。敏感度:LN＞Ⅳ-C＞PCⅢ＞HA;特異性: HA＞PCⅢ＞LN＞Ⅳ-C。肝纖四項與慢性乙型肝炎肝組織纖維化程度呈正相關性對肝組織明顯纖維化時(S3、S4),臨床診斷價值較大，其中LN最敏感，HA特意性最高。

關鍵詞：乙型肝炎；透明質酸；Ⅲ型前膠原肽；Ⅳ-C型膠原；層黏連蛋白；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝臟損傷后發生的代償性修復反應，大量研究證實，肝組織纖維化是可逆的，早發現，早干預，可以預防假小葉形成。慢性肝病定期監測肝纖維化發展主要依靠血清肝纖四項、超聲量化指標、病理組織檢查，其中肝穿刺病理活檢是診斷肝纖維化的“金標準”。但由于肝穿刺為有創性檢查，在肝纖維化早期診斷中難以作為常規項目。本研究將慢性乙型肝炎患者的肝纖四項與肝組織纖維化病理分期進行對照分析，評估其敏感性、特異性，旨在評估肝纖四項對肝纖維化程度評估的準確程度和實際臨床應用價值，探尋血清學濃度與纖維化程度的量變關系，實現輕度肝纖維化早期干預。

1　資料與方法

1.1一般資料

甘肅省中醫院白銀分院感染科2008年12月-2015年7月住院的慢性乙型肝炎患者，行肝臟活檢穿刺78例，其中男57例，女21例，年齡38～59 (37.68±7.54)歲。慢性乙型肝炎診斷符合2010版慢性乙型肝炎防治指南［1］。入選的78例均無其他原因肝病、無肝硬化、肝癌臨床診斷。

1.2血清檢測

透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ床膠原(Ⅳ-C)、層黏連蛋白(LN)檢測儀器：深圳新產業MAGLUMI1000全自動化學發光測定儀。檢測方法：化學發光法。試劑盒產地：由深圳新產生物醫學工程股份有限公司。

1.3肝穿刺組織病理學檢查

患者在B超定位下行肝穿刺，用16G美國BARD自動活檢槍行肝穿針，10%福爾馬林固定標本,石蠟包埋，切片，Masson染色，光鏡下進行肝組織纖維化病理分期。病理診斷由兩位工作十年以上中級職稱醫師閱片，肝纖維化分期標準參照2000年西安全國病毒性肝炎病理診斷標準［2］：S0期：無纖維化；S1期：匯管區擴大伴纖維增生，但局限于竇周及小葉內纖維化；S2期：匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，肝小葉結構保留；S3期：纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4期：早期肝硬化，即彌漫性纖維組織增生，被分割的肝細胞團呈不同程度的再生及假小葉形成。

1.3統計學方法

2　結果

2.1血清肝纖維化指標與肝組織學纖維化分期相關性

肝纖維化程度（S與血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C濃度正相關,差異有統計學意義（P＜0.001)（表1)，r分別為0.665(P＜0、01)、0、387(P＜0.05)、0.488(P＜0.05) 、0.412(P＜0.05)。由高到低依次為HA＞PCⅢ＞Ⅳ-C＞LN。

2.2不同肝纖維化分期HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的檢測結果

四個指標水平均隨著肝組織纖維化程度的加重總體呈上升趨勢,且HA的S3、S4期水平與S1期、S4期水平與S1、S2、S3期比較差異有統計學差異(P＜0.05)，PCⅢ的S3、S4期水平與S1期比較差異有統計學差異(P＜0.05)。見表1。

表1　血清肝纖四項指標與肝纖維化分期的相關性分析（ng/ml，±s）

2.3血清肝纖四項與肝纖維化的關系

以病理組織學纖維化程度分級將78份病例分為兩組，分組標準：(S0～S2)為輕度纖維化，(S3～S4)為明顯纖維化。用單變量分析比較血清4項指標在兩組間的差異（見表2）以特異性為橫坐標、敏感性為縱坐標繪制ROC曲線（見表3）。血清肝纖四項指標對預測是否存在明顯肝纖維化時，靈敏度由高至低為LN＞PCⅢ＞HA＞Ⅳ-C。特異性由高至低分別為HA＞PCⅢ＞LN＞Ⅳ-C。

表2　血清肝纖4項指標與肝纖維化的單變量分析（ng/ml，±s）表3　血清肝纖4項診斷肝纖維化的ROC曲線分析

表2　血清肝纖4項指標與肝纖維化的單變量分析（ng/ml，±s）表3　血清肝纖4項診斷肝纖維化的ROC曲線分析

3　討論

慢性乙型肝炎患者肝纖維化早期發現并進行有效干預是肝病治療與監測工作中的重點，尋找敏感、準確的檢查手段是關鍵。通過血清肝纖四項與肝組織病理的對照發現，HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標與肝纖維化病理分期均有不同程度相關性，其中HA與肝纖維化分期相關性最好(r=0.665，P＜0.01)，四項指標均隨著肝組織纖維化程度的加重總體呈上升趨勢，與國內其他研究基本一致［3、4、5］。HA在 S1、S2期即匯管區及肝小內呈現纖維化時濃度低，此時肝小葉結構保留，病理活檢是唯一纖維化評估證據。S3、S4期水平與S1期,S4期水平與S1、S2、S3期比較有統計學差異(P＜0.05)，PCⅢ的S3、S4期水平與S1期比較有統計學差異(P＜0.05)。說明肝纖維化程度越重，肝纖四項指標出現異常的可能性越大，其中HA、PCⅢ是反映肝纖維化程度的較可靠指標，這與近年來報道相似［6、7］。鄭敏等［8］將S≥1作為判斷肝纖維化陽性的標準時，以LN的敏感性最高，HA的特異性最高。通過ROC

曲線分析HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的曲線下面積，分別為0.876、0.621、0.698、0.605。診斷肝纖維化的靈敏度由高至低分別為:LN>PCⅢ>HA>Ⅳ-C。特異性由高至低分別為HA>PCⅢ>LN>Ⅳ-C。提示肝纖四項指標在診斷肝硬化方面具有一定的敏感度和特異度，但缺乏敏感度、特異度俱佳的單一理想指標，故不能替代肝組織病理檢查，完全如實地反映肝纖維化程度，必須聯合檢測，綜合評估，且其準確性必須經病理進一步證實。本研究再次驗證了肝纖四項對于判斷慢性乙型肝炎患者的纖維化程度有一定的臨床價值，在一些無法開展肝穿刺病理活檢術的醫院，可將其作為判斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的一種初步判斷手段，與其他肝功能指標、影像學等檢查聯合可以提高準確率。提高肝穿刺活檢操作安全性，積極推廣，病理組織學檢查依然是最可靠的最終診斷。

參考文獻：

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［7］丁賢君，李世波，李紹佐，等.慢性肝病患者肝纖維化血清學指標與肝組織纖維化分期的量化關系［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(12):911－914.

［8］李琴，歐曉娟，李佳.血清肝纖維化指標與肝臟病理學對照研究［J］.臨床肝膽病雜志，2004，20(3):155－156.

［9］鄭敏，蔡衛民，翁紅雷.ROC曲線評價血清纖維化指標對診斷肝纖維化的價值［J］.中華傳染病雜志，2002，20(4) :225－228.

中圖分類號：R512.6+2