瘧疾克星青蒿素

桑連武

(江蘇省東?？h教師進修學校 222300)

瘧疾是危害嚴重的世界性流行病，全球百余國家年約三億多人感染瘧疾。青蒿素的發現挽救了全球特別是發展中國家數百萬人的生命。中國著名女藥學家屠呦呦，在1971年首先從黃花蒿中發現抗瘧有效提取物，1972年分離出新型結構的抗瘧有效成分青蒿素，先后與中國科學院有機所和生物物理所協作，最終用X—衍射方法確定了青蒿素的立體結構。 1986年，創制新型抗瘧藥——雙氫青蒿素。2011年9月，屠呦呦因青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得拉斯克獎。2015年10月5日，諾貝爾獎官方宣布，William C. Campbell, Satoshi mura以及Youyou Tu 獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎。

1瘧疾的病理病因

瘧原蟲在分類學上屬于血孢子蟲目、瘧原蟲科、瘧原蟲屬，寄生于人體的有4種瘧原蟲，分別引起間日瘧、惡性瘧、三日瘧和卵形瘧，我國雖然4種瘧原蟲都存在，但主要是間日瘧原蟲(plasmodiumvivax)和惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)，三日瘧原蟲(plasmodiummalaria)少見，卵形瘧原蟲(plasmodiumovale)僅發現幾例。

1.1 形態 在紅細胞內發現瘧原蟲是確診瘧疾和蟲種鑒別的重要依據。用光學顯微鏡觀察瘧原蟲形態時，須將薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的瘧原蟲核為紫紅色，胞質為藍色，瘧色素不受染色的影響仍為棕褐色。瘧原蟲在紅細胞內寄生期稱為紅內期，這一階段隨著蟲體生長、發育、繁殖時期的不同，其形態變化很大(多形性)，一般可分為滋養體期、裂殖體期和配子體期3個主要發育期。①滋養體期：為瘧原蟲在細胞內最早出現的攝食和生長的階段。早期滋養體的胞質較少呈纖細的環狀，中間為空泡，頗似戒指的指環，細胞核較小，位于環的一側，頗似戒指上的寶石，故此時也稱環狀體。以后蟲體明顯發育增大，有時伸出偽足，胞核亦增大，胞質中開始出現消化分解血紅蛋白后的最終產物瘧色素顆粒，被感染的紅細胞形態又發生變化，并可出現不同形態的小點，此時稱為晚期滋養體(亦稱大滋養體)。②裂殖體期：晚期滋養體發育成熟后蟲體外形變圓，胞質內空泡消失，核開始分裂，稱為裂殖體前期或未成熟裂殖體。裂殖體前期的核繼續分裂，胞質隨之也分裂，瘧色素漸趨集中。最后分裂的每一小部分細胞質包繞一個細胞核，形成許多小的個體，稱為裂殖子，這種含有裂殖子的蟲體稱為裂殖體或成熟裂殖體。③配子體期：瘧原蟲在紅細胞內經過數代裂體增殖后，部分裂殖子進入紅細胞后不再進行裂體增殖，核增大，胞質增多，最后發育為圓形、橢圓形或新月形的個體，稱為配子體。配子體有雌雄(或大小)之分，蟲體較大、核致密而偏于蟲體一側者為雌配子體(大配子體)；核疏松而位于蟲體中央者為雄配子體(小配子體)。寄生于人體紅細胞內的4種瘧原蟲的蟲體都較小、胞質稀薄、瘧色素少而細小。

1.2 生活史 寄生于人體的4種瘧原蟲，其生活史過程大致相同，都需經過無性生殖與有性生殖兩個世代；均分為紅細胞外期、紅細胞內期和孢子增殖期3個階段；都需要人和按蚊2個宿主。瘧原蟲的無性生殖是在人體內完成的，在人體內先進入肝細胞發育(紅細胞外期)，后在紅細胞內進行裂體增殖而大量繁殖(紅細胞內期)，最后分化出配子體，完成無性生殖。瘧原蟲的有性生殖在雌按蚊胃腔中進行，產生不計其數的子孢子，蚊子叮咬健康人時，子孢子就隨著唾液進入人體[1]。

2瘧疾的癥狀

2.1 瘧疾的一般癥狀 瘧疾有間日瘧、卵形瘧、惡性瘧和三日瘧4種類型，4種人體瘧疾典型的臨床發作大體相似，可分為前驅期、發冷(寒戰)期、發熱期、出汗期和間歇期。①前驅期：患者有疲乏、頭痛、不適、厭食、畏寒和低熱。此期相當于肝細胞內的瘧原蟲(裂殖體)發育成熟裂殖子釋入血流。但因周圍血內的原蟲密度太低，鏡檢多為陰性。②發冷期或寒戰期：持續數分鐘至1h，常伴頭痛、惡心和嘔吐。此時體溫多已超過38℃。鏡檢瘧原蟲時，大部分為裂殖體和環狀體。③發熱期：一般持續3～4h，頭痛加劇，體溫高者可超過40℃。多次復發的病人，只是定時出現微寒和低熱、或頭暈、頭痛，肌肉關節酸痛和三叉神經痛而無明顯的高熱。發熱期所見的原蟲以小滋養體為主。④出汗期：可微汗至大汗淋漓。在此期內體溫迅速恢復正常，上述各種癥狀逐漸消失。⑤間歇期：指前后兩次發作的間隔時間。時間長短取決于蟲種和免疫力。就典型者的間歇期而言，惡性瘧病例很不規則，短僅數小時，長達24～48h；間日瘧和卵形瘧約為48h；三日瘧為72h。鏡檢所見原蟲除惡性瘧外，以大滋養體為主。⑥潛隱期和復發：間日瘧和卵形瘧還有潛隱期和復發；惡性瘧和三日瘧只有復燃，沒有復發。初發與復發以及前后兩次復發間隔的時間，分別稱為第1和第2潛隱期。未經足量高效血內裂殖體殺滅藥治療后所見的類似情況，統稱復燃。

2.2 各種瘧疾的臨床表現 ①間日瘧：間日瘧多有前驅期。臨床急性發作以體溫超過38℃為準，發熱始于中午前后和21∶00以前，偶見于深夜。開始一二次癥狀較輕，熱度較低，隨后日益加重。間日瘧發作中常見單純皰疹，多見于口唇周圍，也可延及鼻和兩耳，偶見于肛門周圍和外陰部。間日瘧預后良好，早年有良性瘧之稱。②卵形瘧：臨床癥狀與間日瘧相似。多數在17∶00以后或晚上發作。癥狀較輕，無明顯寒戰，發作次數一般在6次以內，易自愈，遠期復發少，常見無癥狀的帶蟲者。半數以上病例一開始就呈典型的間日瘧型，熱度較低。③三日瘧：潛伏期18～35d，平均28d。通常無前驅期，發作前3～4d有疲倦、肌肉關節酸痛、寒冷感及頭痛，往往不易覺察而被忽視。多在午后發病，亦可見于中午時分。發冷、發熱和出汗三個時期較明顯，因退熱太快，有虛脫的可能。由于三日瘧原蟲的發育同步性較強，每72h為一發作周期亦較規則。④惡性瘧：潛伏期6～27d，平均11d，多突然發病，無寒戰，僅有畏寒感。高熱者多見，常伴有頭痛、全身酸痛、惡心、嘔吐、貧血等。出汗期不明顯。熱型復雜，有的像間日瘧，隔天發作1次；有的每天發熱，熱型呈間歇型、弛張型或不規則型；有的持續高熱，發熱期往往長達20～36h，且前后兩次發作的間歇期極短，致使體溫曲線呈“M”型。

2.3 兇險型瘧疾 主要見于惡性瘧，其他三種瘧疾極少見到兇險型。兇險型瘧疾可分為4種：①腦型：多見于無免疫力而又未及時治療者，臨床上分為嗜睡、昏睡和昏迷三級；②超高熱型：以起病較急、體溫迅速上升至41℃以上并持續不退為特點；③厥冷型：病人軟弱無力，皮膚濕冷、蒼白或輕度發紺，可有陣發性上腹劇痛，常伴有頑固性嘔吐或水樣便，很快虛脫以至昏迷，多因循環衰竭而死亡；④胃腸型：有明顯腹痛、腹瀉和里急后重感。本型是兇險型中預后較好、病死率較低一型。

3青蒿素的藥理作用

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯藥物，是一個與過去抗瘧藥結構完全不同的新抗瘧藥。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體和內質網，此外，對核內染色質也有一定的影響。青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能，可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白質的合成[2]。

4青蒿素的主要來源

青蒿素來源主要是從青蒿中直接提取得到，或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到。除青蒿外，尚未發現含有青蒿素的其他天然植物資源。青蒿雖然系世界廣布品種，但青蒿素含量隨產地不同差異極大。據迄今的研究結果，除中國重慶東部、福建、廣西、海南部分地區外，世界絕大多數地區生產的青蒿中的青蒿素含量都很低，無利用價值。據國家有關部門調查，在全球范圍內，只有中國重慶酉陽地區武睦山脈生長的青蒿素才具有工業提煉價值。酉陽是世界上最主要的青蒿生產基地，其青蒿生產種植技術已通過了國家GAP認證，享有“世界青蒿之鄉”的美譽，全球有80%的原料青蒿產自酉陽。對這種獨有的藥物資源，國家有關部委從20世紀80年代開始就明文規定對青蒿素的原植物(青蒿)、種子、干鮮全草及青蒿素原料藥一律禁止出口[3]。