童年期發病的Leber遺傳性視神經病變臨床研究

宮曉紅，韋企平，周劍，夏燕婷，廖 良，孫艷紅，陳亞娟

童年期發病的Leber遺傳性視神經病變臨床研究

宮曉紅，韋企平，周劍，夏燕婷，廖 良，孫艷紅，陳亞娟

目的探討童年期發病的Leber遺傳性視神經病變（LHON）患者線粒體DNA（mtDNA）突變的主要類型、臨床特征及預后。方法2000年6月—2015年6月在我院眼科就診且經實驗室檢查已確診為LHON的患者279例，對其中≤16歲的童年期發病LHON患者共計161例進行臨床資料歸納分析。結果161例童年期發病LHON中11778位點突變者144例（89.4%），其中3例合并14502位點突變，1例合并11696位點突變，1例合并14693位點突變。14484位點突變者11例（6.8%），繼發位點突變6例（3.7%），其中3316位點突變2例，14693位點突變2例，11696位點突變1例，3497位點突變1例。未檢測到3460等其他常見原發突變位點。童年期發病LHON典型臨床表現為：雙眼先后或同時中心視力急性或緩慢下降，多不伴眼球疼痛，視野檢查以中心或旁中心暗點為主。隨訪視力恢復至≥0.3的兒童LHON患者中，11778位點突變者104只眼中有13只眼，占12.5%，14484位點突變者6只眼中有4只眼，占66.7%。童年期發病的LHON患兒中部分低年齡段兒童初診視力及最終視力恢復比大齡兒童好。結論童年期發病LHON患兒其主要突變位點發生率及臨床特征與成人LHON患者相似，其中部分低年齡段兒童視力恢復較好。童年期發病LHON患者應與其他遺傳性視神經疾病及兒童視神經炎相鑒別。

童年期；Leber病；臨床特征；鑒別診斷

Leber遺傳性視神經病變（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是臨床上少見的雙眼中心視力先后無痛性、亞急性下降的視神經病變。我科曾有臨床相關報道[1]，占據本病大多數的11778基因位點突變的LHON患者（167例，84%）的發病年齡范圍在2～45歲之間，平均發病年齡（16.9±6.3）歲，其中發病年齡≤15歲LHON患者有84例（84/167，50%）。國際《兒童權利公約》將兒童定義為18歲以下，但參照醫學統計慣例，我們將兒童年齡減小到16歲，加上近4年收集的病例，現將共計161例童年期發病的LHON患者的臨床資料歸納總結如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2000年6月—2015年6月在我院眼科門診及住院治療的≤16歲的LHON患者161例（322只眼），均為童年期發病，且線粒體DNA（mtDNA）基因檢測結果陽性。

臨床檢查：包括最佳矯正視力（Snellen視力），眼前節、眼底、眼壓及色覺檢查，視野（Octopus101視野計（視力≥0.1，可配合者采用tG2程序檢查和統計，能識別LVC大光標、但不能配合tG2程序者采用LVC程序檢查和統計），光學相干斷層掃描（OCT）（蔡司公司），圖形視覺誘發電位（P-VEP）或閃光視覺誘發電位（F-VEP）（德國羅蘭雙通道電生理儀，視力≥0.1采用P-VEP檢查，視力＜0.1采用F-VEP檢查），熒光素眼底血管造影（FFA）等。常規眼科檢查由指定醫師完成，并詢問家族史，繪制家系圖。

治療方法：門診以口服中藥和/或針灸治療為主；住院患兒增加靜脈滴注改善循環藥物及肌注營養神經藥物。部分患兒加用艾地苯醌（Idebenone），每次口服30～60 mg（1～2片）。總療程2～6個月，平均3個月。

1.2 數據分析

對納入患者的一般情況、mtDNA陽性位點構成、常規及儀器檢查的初診和隨訪結果進行統計。Snellen視力轉換為最小分辨角的對數視力（Log-Mar），即Snellen視力1.0=LogMar視力0，數指=2.0，手動=3.0，光感=4.0，無光感=5.0。采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學處理，定量資料符合正態分布者以均值±標準差（x±s）表示，否則以中位數及四分位數[M（Q1，Q3）]表示，初診及末次隨訪檢查結果比較采用配對樣本Wilcoxon帶符號秩檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 初診情況

基因位點檢測結果：161例童年期發病的LHON患兒中11778位點突變者144例，占89.4%，其中3例合并14502位點突變，1例合并11696位點突變，1例合并14693位點突變；14484位點突變者11例，占6.8%；繼發位點突變6例，占3.7%，其中3316位點突變2例，14693位點突變2例，11696位點突變1例，3497位點突變1例；未檢測到3460位點突變。

一般情況：161例患兒中，男137例，女24例，男女之比為5.7∶1。其中有母系家族史的86例（53.4%）。發病年齡2～16歲，平均年齡（12.46±3.63）歲。0～6歲者18例，7～12歲者38例，＞12歲者105例。病程3 d～197個月，平均病程90（27，365）d。雙眼先后發病89例，自覺同時發病57例，15例發病情況不明。視力急性或亞急性下降93例，逐漸下降47例，另有21例均為偶然發現（如入托兒所、入學及娛樂中被發現低視力）。發病時僅有11例患兒自述有眼痛或眼脹不適。

視力和色覺：除23例無視力記錄外，138例276只眼中，眼前數指或手動者22只眼，指數～0.1者95只眼，0.1～0.3者129只眼，0.4～0.6者21只眼，＞0.6的9只眼。色覺檢查67例中，紅綠色盲22例，色弱37例，全色盲1例，正常7例。

眼底：在322只眼中視盤色澤正常37只眼，視盤充血狀伴有盤周中小血管擴張及神經纖維層發灰模糊59只眼（其中1例右眼視盤下方有火焰狀出血，見圖1）。視盤變淡或蒼白以顳側為主226只眼。檢查黃斑區正常67只眼，中心凹光反射不清或消失209只眼，色素不均或紊亂44只眼，錫箔樣反光2只眼。

特殊檢查：視野檢查71例142只眼（其中44只眼視力＜0.1的未能準確評價視野），實際檢查結果98眼次。包括中心暗點46只眼，旁中心暗點35眼，盲中心暗點17只眼，不同象限或神經纖維束樣缺損15眼，向心性縮小14只眼，僅生理盲點擴大3只眼，局限性或彌漫性壓陷各2只眼，不規則缺損10只眼。對病程小于3個月，視盤仍紅潤的24例48只眼行FFA檢查，其中23只眼顯示視盤和其周圍血管明顯擴張，但無熒光滲漏；9只眼的視盤熒光充盈飽滿，晚期熒光素潴留仍無滲漏；2只眼在擴張的血管壁有熒光素壁染，8只眼視盤熒光減弱，6只眼未發現異常。電生理P-VEP或F-VEP（視力低于0.1）檢查44例88只眼，結果P100波潛伏期延遲40只眼，正常2只眼；振幅降低38只眼，正常4只眼，無波形4只眼。初診15例采用OCT進行視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度的掃描，表現為患兒RNFL增厚，右眼（125.13±30.85）μm，左眼（117.53±30.11）μm。

伴隨的眼部或全身情況：發病伴隨光幻覺4例，耳鳴6例，頭痛2例，癲癇病史2例，上頜竇炎2例，眼痛脹1例，垂體微腺瘤1例，右手及前臂先天缺失1例，內眥寬、類似鳥臉畸形伴外斜并伴佝僂病、O型腿1例，雙眼先天性白內障、新生兒腦炎、病毒性心肌炎（已愈）、竇性心律不齊及預激綜合征各1例。另有5例感冒后發病，2例勞累后發病及1例情緒緊張后發病，但均不能確認是否為LHON的誘發因素。

2.2 隨訪結果

視力：截止到2015年12月，平均隨訪184（139，328）d。隨訪資料完整的住院患者55例（110只眼），67只眼視力提高1行或無改善；17只眼視力提高2至3行，26只眼視力提高大于3行。末次隨訪雙眼視力與初診視力比較均有統計學差異（P＜0.001）（表1）。

表1 55例LHON患兒治療前后視力比較[M（Q1，Q3）]（LogMar視力）

OCT：截止到2015年12月，平均隨訪600（77，931）d。對照20例40只眼初診和隨訪RNFL厚度掃描提示，患者雙眼RNFL均有明顯薄變（表2）。

表2 20例LHON患兒的OCT視盤RNFL平均厚度隨訪結果[M（Q1，Q3），μm]

P-VEP：截止到2015年12月，平均隨訪600（207，902）d。14例28只眼檢測結果提示，患者P100波潛伏期及振幅較初診無明顯變化（P＞0.05）（表3）。F-VEP結果因變異度過大未納入統計。

表3 14例LHON患兒P-VEP P100波潛伏期及振幅隨訪結果[M（Q1，Q3）]

視野檢查：截止到2015年12月，平均隨訪779（490，904）d。對19例（35只眼）視野檢查數據隨訪，其中11例（21只眼）隨訪前后視力均≥0.1，采用tG2模式檢查和統計；8例（14只眼）隨訪前后視力均小于0.1，采用LVC模式檢查和統計。數據統計結果提示上述35只眼末次隨訪視野與初始視野均無明顯差異（表4）。另外，隨訪期間LVC程序轉tG2程序檢查者5只眼、由tG2模式轉LVC模式2只眼，因不同視野程序參考值存在差異，故此7眼未行數據統計。

表4 19例LHON患兒的視野指數隨訪結果[M（Q1，Q3），dB]

3 討論

1988年，Wallace等[2]首先證實Leber病是由mtDNA突變造成的。目前，國內外報告涉及LHON的mtDNA突變基因位點已有40多個，其中11778，3460，14484仍是占主流的3個原發性突變[3]。其他突變位點如15257、14693等則稱為繼發性突變。本研究中144例11778位點突變的LHON患兒，占mtDNA突變患兒的89.4%，11例14484位點突變的LHON患兒，占mtDNA突變兒童患者的6.8%，繼發位點突變6例，占3.7%，未發現其他位點突變，提示童年期發病的LHON患者中仍以11778位點突變占絕大多數。

Oguchi[4]曾報告視力恢復≥0.3的LHON患者11778位點突變中僅占7%，14484位點突變中占60%。本組中視力恢復≥0.3的患兒中11778位點突變占12.5%，14484位點突變占66.7%，研究結果還發現，55例（110只眼）LHON患兒中年齡≤12歲（21例）的初診及治療后視力均較＞12歲（34例）者為好，是否提示發病早的兒童視力恢復率較高仍待更多病例證實。對于童年期發病的LHON，視力預后相對較好，視野亦有以中心暗點開窗或縮小為特征的改善已有文獻報告[5-6]，筆者將以前瞻性對照研究做進一步證實。總結前述161例童年期發病的LHON患兒臨床特征：仍以男性為主；雙眼先后或同時視力急劇或亞急性下降，也可視力緩慢下降，98.4%的患者無眼球疼痛感；視力＜0.1者居多（77.3%），未見失明者；多數患者伴有紅綠色覺障礙；視野有中心、旁中心、盲中心暗點；眼底檢查早期正常或視盤充血、盤周微血管迂曲擴張，FFA病變區無染料滲漏，晚期視神經萎縮；視覺誘發電位檢查P100波潛伏期延遲，振幅下降。值得注意的是部分（32.7%）童年期發病LHON患兒因病初雙眼有類似視乳頭炎表現，曾先后在數家醫院按視神經炎用激素治療為主，最終在我院行基因檢測確診。提示我們對于臨床診斷為雙眼視乳頭炎的兒童病例應注意與LHON鑒別；對于臨床特征疑似LHON的兒童，即便年齡很小也應常規行mtDNA檢測；對于臨床特征不典型但病因不明者也應行mtDNA檢測；此外還應與常染色體顯性視神經萎縮（autosomal dominant optic atrophy，ADOA）鑒別，我科近年已關注本病[7]，對懷疑遺傳性視神經病變的9例兒童經mtDNA檢測已排除LHON，進一步行OPA1基因檢測證實是ADOA。后者發病多在10歲前，4～8歲常見。臨床特點是雙眼視力無痛性緩慢進展性下降，可降至0.1～0.3，偶見僅剩數指者或仍維持在1.0的。眼底雙眼顳側視盤蒼白，色覺障礙有特征性的藍-黃色覺缺損及視野有中心或盲中心盲點等[8]可與LHON鑒別。

我們的病例均采用中藥結合針刺治療為主，部分病例加用艾地苯醌口服。雖然總的療效高于國外報告，但因未設分組對照研究，中醫的確切療效尚待證實。國外近年采用基因治療Leber先天性黑朦取得部分療效[9-10]。國內Xing Wan等在前期動物實驗基礎上[11]，又在臨床上對9位11778位點突變的LHON患者單眼注射重組腺相關病毒2介導的ND4基因制劑，隨診9個月，結果：6位患者視力至少提高0.3 LogMAR，視野擴大，OCT檢查神經纖維層厚度沒有明顯變化。在9個月的觀察時間里，9位患者沒有發現任何全身和局部的不良反應。該研究認為采用基因治療LHON是可行的[12]。國際上相關基礎和臨床基因干預治療部分遺傳性眼病的研究仍在安全性和有效性及機理諸方面的深入探討中。

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A clinical study of childhood-onset Leber’s hereditary optic ueuropathy

GONG Xiaohong，WEI Qiping，ZHOU Jian，et al.
Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China

OBJECTIVE To investigate the main mitochondrial DNA（mtDNA）mutation types，clinical characteristics and the prognosis of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy（LHON）onset in childhood.METHODS A total of 161 cases with childhood-onset LHON aged 16 years or younger were selected from 279 cases and then analyzed，all of whom were diagnosed with laboratory proof.RESULTS Among the 161 cases，G11778A primary mutation occurred in 144 cases（89.4%），while 3 of them was complicated with 14502 mt-DNA mutations，1 of them with 11696 mt-DNA mutation in addition，and 1 of them was accompanied with the 14693 mt-DNA mutation.And G14484A primary mutation occurred in 11 cases（6.8%）.Besides，6 cases（3.7%）were identified with secondary mutations，among which 2 cases were of 3316 mt-DNA mutation，2 cases were of 14693 mt-DNA mutation，1 case was of 11696 mt-DNA mutation and 1 case was of 3497 mt-DNA mutation.However，some classic primary mutations such as 3460 mutation were not found.Childhood-onset LHON typically manifested symptoms and signs as：acute or subacute painlessly central vision loss in both eyes at the same time or one eye after another；a central or para-central scotoma in visual field test.In this study，13 eyes（12.5%）of 104 with G11778A mutation and 4 eyes（66.7%）of 6 with G14484A mutation restored visual acuity to 0.3 or better.In addition，younger cases showed better restorative visual acuity than elder cases both in initial and follow-up test.CONCLUSIONS The main mt-DNA mutation types and clinical characteristics of childhood-onset LHON patients were similar with adult-onset patients. Onset in younger age often implied lower damage and better prognosis.The childhood-onset LHON should be differentiated from other hereditary optic neuropathy and children optic neuritis.

childhood；Leber’s hereditary optic neuropathy；clinical characteristics；differential diagnosis

R774.6

A

1002-4379（2016）06-0355-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.002

北京中醫藥大學東方醫院眼科，北京100078

韋企平，E-mail：wei_dfyy@163.com