干眼綜合征的治療進展

邢建男，趙海霞,隋瑤

(內蒙古醫科大學附屬醫院，呼和浩特 010050)

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干眼綜合征的治療進展

邢建男1，趙海霞2,隋瑤2

(內蒙古醫科大學附屬醫院，呼和浩特 010050)

干眼綜合征是因淚液的質或者量發生改變而導致淚膜相對穩定性下降及眼球表面功能的侵害的一類眼表疾病，臨床表現為眼部的刺痛感、干澀感、畏光感、異物感、灼燒感、眼表損害、視覺功能紊亂等，分為水液缺乏型、黏蛋白缺乏型、蒸發過強型、淚液動力學異常型、混合型5型。目前西醫治療干眼綜合征主要是以緩解癥狀、改善體征為主，治療方法主要包括物理治療、藥物治療、自體血清及富血小板血漿替代治療等。當物理治療和藥物治療效果欠佳時，可考慮給予手術治療。手術方式主要是顯微探針疏通術、淚道塞法和腺體移植術。間充質性干細胞移植也可對干眼綜合征進行有效治療。中醫治療干眼綜合征能起到一些輔助作用。

干眼綜合征；炎癥；藥物療法；自體血清及富血小板血漿替代治療；淚道塞法；腺體移植術；間充質性干細胞移植

干眼綜合征是因淚液的質或者量發生改變而導致淚膜相對穩定性下降及眼球表面功能的侵害的一類眼表疾病[1]，臨床表現為眼部的刺痛感、干澀感、畏光感、異物感、灼燒感、眼表損害、視覺功能紊亂等。2013年,中華醫學眼科學分會角膜病學組對我國干眼綜合征近況進行調查研究，并參考了Delphi小組的報告后提出了我國干眼綜合征的分類標準[2]，將其分水液缺乏型、黏蛋白缺乏型、蒸發過強型、淚液動力學異常型、混合型5種類型。

目前西醫治療干眼綜合征主要是以緩解癥狀、改善體征為主，治療方法主要包括物理治療、藥物治療、自體血清及富血小板血漿替代治療等。當物理治療和藥物治療效果欠佳時，可考慮給予手術治療。手術方式主要是顯微探針疏通術、淚道塞法與腺體移植術。間質性干細胞移植也可對干眼綜合征進行有效治療。中醫治療干眼綜合征能起到一些輔助作用。現對近年來干眼綜合征的治療進展綜述如下。1物理療法物理治療是治療干眼綜合征最基礎和重要的方法，Liu等[3]認為，物理治療主要針對的是瞼板腺堵塞所引起的干眼，因為瞼板腺管的阻塞造成分泌物積存于腺管內，正常的瞬目已不能將其排出，造成淚膜中的脂質物質銳減，改變了淚膜的穩定性，進而引起干眼綜合征[4]。因此，治療瞼板腺堵塞型干眼綜合征最重要是疏通瞼板腺導管，促使腺管內積存的脂類物質排泄出來。促進瞼板腺周圍血液循環、改善分泌功能。常用方法有以下4種。

1.1 熱敷法 瞼板腺內的脂質物質的熔點在19．5 ～ 32．9 ℃，所以正常情況下瞼板腺里的脂質物質是以液態形式存在的。當瞼板腺局部溫度高于脂質物質的熔點時可以促進脂質類物質排出[5]。用溫水對干眼綜合征患者瞼板腺周圍進行早晚各1次的熱敷，每次10 min，部分患者療效甚佳[6]。

1.2 瞼板腺開口清理法 正常生理情況下，瞼板腺解剖開口位于瞼緣上下位置，以雙排結構的形式呈現。熱敷后用消毒棉簽蘸少許溫生理鹽水清理瞼板腺開口周圍，可以達到治療干眼綜合征的效果。一般從內眥部向外眥部依次進行清理。注意徹底清理睫毛根部的分泌物[7]。

1.3 瞼板腺按摩法 首先拉緊眼部周圍皮膚，手指表面沿瞼板腺平行的方向上下運動，擠壓瞼板腺導管內積存的分泌物，擠出腺管內存留的脂質類物質，促進局部血液循環，緩解炎癥，改善局部微循環，增加淚液的分泌量，進而緩解干眼綜合征狀[8]。

1.4 強脈沖光熱能動療法 Bowers等[9]用強脈沖光治療干眼綜合征，取得了顯著的療效。主要原理為通過定向傳輸熱能到患者的眼瞼部，使瞼板腺導管擴張，清除腺管內的阻塞物[10]。

2 藥物療法

2.1 抗生素治療 部分干眼綜合征的發生與細菌感染有關。人類的結膜囊內寄存著很多種類的細菌(如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、痤瘡丙酸菌等) ，脂質類物質可以被這些細菌所產生的酶類物質酶解為游離的脂肪酸。但由于早期細菌數量不夠，脂質類物質不一定能受到明顯的影響。隨著細菌量的不斷增多，所分解產生的游離脂肪酸也不斷增加，進而會破壞了淚膜中脂質層的穩定性。針對此類患者，可眼部局部應用抗生素滴眼液，如紅霉素、桿菌肽、四環素類、三甲氧芐氨嘧啶、大環內酯類及多黏菌素等。病情較為嚴重的患者，可加服抗生素。其中四環素類藥物不僅對脂肪酶有明顯的抑制作用，還能夠很好的抗炎、抗新生血管，抑制金屬蛋白酶和減少一氧化氮的產生，進一步抑制病原菌的脂質酶活性。大環內酯類抗生素可以抑制基質金屬蛋白酶，增加淚膜穩定性，使瞼板腺的分泌功能得到明顯的改善[11]。

2.2 人工淚液替代治療 人工淚液是當前臨床上對角結膜干燥癥的治療最為常用的方法。目前有多種人工淚液可供選用。①纖維素醚類人工淚液:主要包括羧甲基纖維素(如瀟萊威滴眼液)及其衍生物。此類藥物的黏度較高，具有很好潤滑和保濕作用,藥物在眼球表面的停留時間長[12]。故其對淚液動力異常型干眼效果較為顯著。②聚乙烯醇人工淚液：為一種水溶性高分子化合物,與淚液等滲, 有較好的成膜性和保水性,能夠較好的保護淚膜脂質層，減少淚液的蒸發[13]。但其缺點為黏度較纖維素醚類人工淚液低，藥物在眼球表面停留時間短。③聚乙烯吡咯烷酮人工淚液：具有潤滑眼球、修復角膜上皮細胞間聯接的作用[14]，主要用來治療黏液缺乏引起的干眼綜合征。④ 聚乙二醇人工淚液：聚乙二醇屬高分子聚合物，有很好的親水性及成膜性，能夠較大程度減少淚液中水分蒸發，具有和天然淚液相似的作用。4次/d使用此藥物點眼, 4周后能夠較為顯著地改善干眼患者的角結膜熒光染色評分及結膜充血癥狀[15]。⑤聚丙烯酸眼用凝膠：是一種水溶性的凝膠，在角結膜表面留存時間較長，用于治療中、重型干眼綜合征具有很好的療效[16]。⑥黏多糖類人工淚液：當前臨床上使用范圍最廣的人工淚液為玻璃酸鈉。其帶有負電荷和具有很強的親水性和鎖水功能，可以穩定淚膜、防止角結膜干燥[17]，還可以促進角膜上皮生長及上皮創傷愈合。每一種人工淚液都有其適應證。因此臨床上應該根據干眼綜合征的類型、嚴重程度及患者對藥物的反應來選擇相對應的人工淚液。

2.3 糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療 免疫抑制劑環孢霉素A能夠與T淋巴細胞上的特異性核蛋白結合，抑制T淋巴細胞分泌炎性細胞因子(如白細胞介素2)。有學者[18]使用糖皮質激素和0.05%環孢霉素A 滴眼液治療干眼綜合征，能夠使患者淚液分泌量增加，杯狀細胞數量增多，并且還能通過減少T 淋巴細胞膜的滲透作用來減輕炎癥反應，但是此治療方法需要患者配合周期較長，一般持續數月。

2.4 局部性激素 治療現代研究表明，干眼綜合征的的患病率與年齡有著密切關聯，尤其是老年女性，可能與性激素尤其是雄激素的水平有關。局部應用雄性激素可以促進淚腺和瞼板腺分泌淚液[19]。瞼板腺的腺泡細胞核內存在雄性激素和雌性激素受體，這些受體對瞼板腺內多種基因的表達有影響。隨著男性年齡的增長，腎上腺分泌雄性激素的功能下降，干眼綜合征會進一步加重。相對于男性，女性體內的雄性激素的分泌水平本身就比較低，女性體內雄激素的分泌水平下降得更為明顯。故使用雄性激素進行治療能夠使瞼板腺的分泌功能得以好轉，但是雄性激素的副作用較多，故還不能在臨床上推廣使用。

2.5 依那西普治療 依那西普最初是一種用來治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的藥物，屬于融合蛋白類腫瘤壞死因子α。馮剛等[20]用依那西普滴眼液治療小鼠干眼綜合征，結果表明，依那西普滴眼液可明顯改善干眼綜合征的臨床癥狀，其機制可能與抑制TNF-α 及其他炎癥因子水平有關[21]。

2.6 N2-乙酰半胱氨酸治療 此藥最初是用來治療慢性支氣管炎和肺部感染性疾病，但后期臨床發現口服N2-乙酰半胱氨酸可以用于干眼綜合征的治療，其藥物機理可能是阻斷了脂質層的預氧化，增加淚膜的表面張力，使淚膜破裂時間延長[22]。

3 自體血清及富血小板血漿替代療法

當物理治療及藥物治療效果不佳時，可考慮提取患者自體血漿進行替代治療。血清中幾乎含有淚液中所有成分，故被認為是目前最好的淚液替代物，同時血清中的白蛋白能夠有效的抑制角結膜細胞的凋亡。王玲等[23]通過將新鮮全血離心后制備而成的血小板濃縮物用于干眼患者的治療，結果表明有顯著的療效，Alio 等[24]用富血小板血漿治療干眼綜合征，結果顯示 89% 的患者癥狀顯著改善， 28%患者視力出現改善。并且結膜充血也有顯著的改善，結膜杯狀細胞的數量也明顯增多。

4 手術療法

主要用于非手術治療效果不理想及視覺功能紊亂的重度干眼綜合征患者。手術方式主要是顯微探針疏通術、淚道塞法和腺體移植術。

4.1 顯微探針疏通術 王慶強[26]根據瞼板腺的生理解剖特點，將直徑約100 μm 的不銹鋼絲制作成顯微探針，對70 例患者進行瞼板腺管疏通，同時輔以藥物、熱敷、瞼板腺按摩等物理治療方法，治療后患者癥狀得到改善。

4.2 淚道塞法 治療干眼綜合癥的淚道塞按形態可分為淚點塞與淚小管塞[27],按制作的材質可分為可吸收塞和不可吸收塞。淚點塞如Flex Plug 及Eagle Plug[28]。雖然二者形態略有差別，但其共同特點是分為頭端和尾端，似栓狀。一端置于淚點外固定; 另一端置入淚小管水平部與垂直部交界處。優點是淚點塞方便觀察，方便取出。缺點為外露部分容易導致眼部不適及有脫落的風險。淚小管塞如Smart Plug、Herrick Plug、Form Fithydrogel plugs及熱敏去端肽膠原淚管塞[29]等，形態為棒狀，置入淚小管初始段，它不暴露于淚點外，無明顯異物感，但易出現并發癥如淚道阻塞、淚囊炎或淚小管炎等，難于明確塞子位置，并且取出困難。

4.3 腺體移植術 腺體移植術主要包括4種。①腮腺管移植術是將自體腮腺管移植于結膜下穹隆處來改善眼部干澀癥狀，改善視功能。缺點患者進食時有反射性淚溢現象[30]；由于腮腺分泌液是漿液性，和天然淚液本質上有差別，會使部分患者的角結膜有明顯的不適[31]；術后并發癥較多等。②舌下腺移植術是把自身的舌下腺移植到淚腺窩內，但其分泌液為黏液性，和天然淚液成分不同，術后效果不盡人意。③頜下腺移植術是把自身頜下腺移植到顳部。其導管移植開口于眼穹隆部，用其分泌液替代淚液[32]。術后患者淚液基礎分泌有所改善，淚膜破裂時間延長，淚膜結構較為穩定。頜下腺所分泌的液體既具有漿液性也具有黏液性，同時含有Na+、K+、Cl-、酶類、抗體等成分，與自身淚液極其相似。但其仍不能解決眼瞼與眼球黏連、角膜新生血管、角膜白斑等問題。④自體唇腺移植術。陳志遠等[33]對16 例重癥干眼綜合征患者進行唇腺移植，取下唇制作而成的唇腺黏膜瓣移植于上眼瞼的穹隆部。術后分別檢測淚液的分泌量、淚膜破裂時間和角膜熒光素鈉染色評分。結果表明，自體唇腺移植可以增加干眼綜合征患者淚液的分泌量，并且明顯改善患者眼部不適癥狀，減少人工淚液使用頻率，改善干眼綜合征患者生活質量。該術式可作為治療重癥干眼綜合征的一種有效手段。

5 間充質干細胞移植療法

間充質干細胞是一種具有自我更新功能、增殖和多向分化潛能的細胞，同時具有抗炎、抗免疫及修復受傷組織的功能，已經用于治療多種疾病(系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、1 型糖尿病等)[34，35]。理論上間充質性干細胞移植可以修復受損的淚腺組織，促進淚液的分泌[36]。間充質干細胞主要來源于骨髓和臍帶血，能在人體外進行大量的擴增[37～39]。黃守強等[40]用間充質干細胞移植治療干眼綜合征，取得較為理想療效。Weng 等[41]發現間充質干細胞可以調節Th1 和Th2 細胞因子間的平衡，間充質干細胞可誘導CD8+T 細胞向CD8+CD28-T 細胞方向轉化。 Xu 等[42]發現間充質干細胞移植后1 周后的小鼠體內的調節性T 細胞(Treg) 量顯著增多，Th17 和濾泡輔助性T 細胞量減少，表明間充質干細胞可能通過提高Treg 水平與減少Th17、Tfh 水平而起到治療干眼綜合征的作用。Lee 等[43]研究表明，眶內淚腺注射人或鼠來源的間充質干細胞后瞼結膜的杯狀細胞的數量會明顯增加、黏液的分泌量也會有所增加，萎縮的淚腺經治療后結構也有部分恢復。但間充質干細胞移植后對受損的淚腺、是否可定向分化為正常的淚腺、副淚腺，替代原本已經受損的組織來發揮作用，需要進一步研究證明。

6 中醫療法

祖國醫學認為，干眼綜合征屬于“神水將枯”的范疇。中醫認為陰津虧虛是造成干眼綜合征的主要原因，治療方面主要是滋陰生津明目、調節全身功能、增加淚液分泌。當前中醫治療干眼綜合征的方法主要包括中藥內服、針灸針刺、中醫熏蒸[44]等。 ①中藥內服：周婉瑜等[45]用益陰潤目湯治療干眼綜合征，此方清補相合，標本同治，用于治療淚液分泌不足型干眼綜合征有良好的療效。李點[46]用自擬方滋陰潤目方治療干眼，方中大部分為滋補陰精藥物，能夠有效促進淚腺分泌淚液。Chang 等[47]用杞菊地黃丸治療干眼綜合征，發現此藥對淚膜的穩定性有很強的促進作用，并且對角膜上皮也具有保護作用。③針灸針刺：魏立新等[48]聯合應用針刺法和雷火灸治療干眼綜合征收效顯著。③中醫熏蒸：能散外邪、通經絡、暢氣血、收斂止癢。優點是安全性好，操作簡單。

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趙海霞(E-mail: zhaohaixia@sohu.com)

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