難治性胃食管反流病患者食管動力學特點及發病原因研究進展

趙本田，王紅

(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

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·綜述·

難治性胃食管反流病患者食管動力學特點及發病原因研究進展

趙本田，王紅

(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

難治性胃食管反流病(RGERD)是由于胃食管反流病(GERD)患者對標準的質子泵抑制劑(PPIs)治療方案出現抵抗，其發病機制及臨床特點尚未明確，目前臨床尚無有效治療方法。RGERD患者存在食管下括約肌(LES)長度變短、LES靜息壓降低、食管體部收縮前沿速度(CFV)升高、總反流次數及弱酸反流(pH值4～7)次數增多。LES長度和靜息壓降低是導致RGERD患者治療后復發的重要因素。LES松弛參數4s整合松弛壓(4s IRP)≥15 mmHg即可判斷為LES松弛不良，LES松弛障礙可能是反流性食管炎患者出現PPIs抵抗的重要原因。RGERD氣體和氣液混合反流可能是GERD患者出現復發的重要原因。

難治性胃食管反流病；食管動力學參數；食管形態學參數；LES松弛參數；食管體部蠕動參數；復發原因

胃食管反流病(GERD)是常見的胃腸動力性疾病之一，反流和燒心為其特異性臨床表現[1]。研究認為，反流主要與食管下括約肌(LES)功能異常、食管動力障礙、胃排空能力障礙等有關[2,3]。近年GERD發病率逐年升高，質子泵抑制劑(PPIs)是目前治療GERD最有效、安全的藥物，是治療GERD的首選藥物。但10%～40%的GERD患者PPIs治療8～12周后，反流和(或)燒心等癥狀緩解不明顯[4]，即難治性胃食管反流病(RGERD)。RGERD的發病機制尚未明確，臨床認為可能與患者應用 PPIs 的依從性不佳、夜間酸突破、弱酸反流、非酸反流、食管高敏感等有關，超過半數的RGERD患者存在食管動力障礙，其主要表現形式是食管蠕動減弱[5]。現將RGERD食管動力學特點及發病原因綜述如下。

1 RGERD的食管動力學特點

1.1 形態學參數 食管上括約肌(UES)是位于咽部和食管入口連接處的功能性括約肌，可避免食管內的反流物進一步進入口腔和呼吸道，與RGERD的食管外癥狀的發生有關。王偉岸等[6]發現，RGERD患者與非RGERD患者的UES靜息壓分別為(40.3±35.5)、(51.2±38.5)mmHg，與咽部協調性分別為46%和50%，因此，RGERD患者與非RGERD患者的UES食管形態學參數相比，UES靜息壓顯著低于非RGERD患者，而二者的咽部協調性均較好，UES靜息壓降低是患者出現食管外癥狀的重要原因。LES是位于食管和胃連接處的功能性括約肌，LES長度27～48 mm，其靜息壓(9.75～29.25 mmHg)略高于胃內壓，其與胃內形成的壓力差在胃食管反流中起屏障作用，LES長度和靜息壓降低是導致RGERD患者治療后復發的重要因素，且LES松弛還與一過性反流(TLESR)的發生有關[6～8]。RGERD患者LES長度短于非RGERD患者、LES靜息壓低于非RGERD患者。

1.2 LES松弛參數 LES松弛參數包括食團內壓(IBP)和4s整合松弛壓(4s IRP)。IBP是一個單獨的壓力帶，位于胃食管連接處和遠端的輸送環之間，分布于胃食管連接處上方2 cm用來測量遠端收縮波邊緣和胃食管連接處(EGJ)之間的壓力，據此壓力可用來鑒別功能性EGJ梗阻，是評價食物在食管內輸送功能的主要指標。EGJ壓力主要由食管下括約肌張力及膈肌張力組成，食管下括約肌張力隨吞咽動作進行變化，而膈肌張力主要受呼吸運動影響，不隨吞咽動作發生改變。4s IRP主要是收集LES在吞咽過程中達到最低壓力4s內的平均值，而將吞咽過程中膈肌產生的壓力排除在外，4s IRP≥15 mmHg即可判為LES松弛不良[9]。李思愉等[10]研究發現， RGERD患者、非RGERD患者及健康體檢人群間4s IRP的差異無統計學意義，且三者4s IRP均在正常范圍內(<15 mmHg)，說明4s IRP與GERD患者出現PPIs抵抗無關。左贊等[11]研究發現，RE組IRP值明顯低于NERD和癥狀-反流無關聯組，而且IRP在NERD及癥狀-反流無關聯組之間無差異，表明LES松弛障礙可能是RE患者出現PPIs抵抗的重要原因，進一步推測其可能與RGERD患者食管炎癥程度存在一定聯系。

1.3 食管體部蠕動參數 包括遠端收縮積分(DCI)和收縮前沿速度(CFV)。DCI是主要評估食管平滑肌收縮的強弱，有研究[9]指出，DCI在RGERD及非RGERD中無明顯差異，說明食管平滑肌收縮的強弱與RGERD的發生無關。CFV是計算食管收縮波處于等壓力時其兩個頂點連線之間的平均斜率，通常其斜率小于10 cm/s。有報道[10]稱，RGERD患者存在 CFV值升高，RGERD患者CFV為(5.1±1.8) cm/s，非RGERD患者CFV為(3.91±1.00)cm/s，雖然其二者均在正常范圍(<10 cm/s)，但當CFV越低時，食管蠕動越慢，使得酸暴露在食管中的時間較長，食管廓清能力低下。說明食管蠕動功能與GERD患者出現PPIs抵抗無明顯相關性。左贊等[11]進一步研究發現，部分RGERD患者存在食管蠕動功能障礙，所以，需進一步研究證實食管蠕動障礙在RGERD患者發病中的影響。

2 RGERD的發病原因

2.1 弱酸反流與非酸反流 目前多數研究將反流物pH值<4定義為酸反流，pH值4～7的反流定義為弱酸反流，將非酸反流的PH值定為>7[12]。傳統的觀念認為，酸反流是GERD患者的主要反流形式，是引起患者癥狀及并發癥的主要原因。弱酸反流是RGERD患者的主要反流形式，并且弱酸反流與RGERD患者癥狀表現出了明顯的相關性。Boeckxstaens等[13]系統性分析表明，未使用過PPIs的患者當中，弱酸反流發生率約占37%，而在使用過標準PPIs方案的患者當中，弱酸反流發生率高達80%，這個比例在RGERD患者當中也明顯高于非RGERD患者。國內相關研究[14]結果顯示，RGERD患者當中，即使處于PPIs治療間歇期，弱酸反流仍然是主要的反流形式，占所有反流事件的58.3%，雖然低于國外的文獻報道，但是依舊體現了弱酸反流在RGERD當中的高發生率。虞陽等[15]也得出相似結論。弱酸反流會對患者的食管造成損傷，導致患者胃食管病變難以治愈，使GERD成為RGERD，弱酸反流也是RGERD患者出現食管外癥狀的主要原因，這也是以食管外癥狀為主的患者在RGERD中所占比例較高的原因之一[16]。通過對RGERD反流特點的深入研究，RGERD與非RGERD之間反流的差異主要集中在非酸反流及弱酸反流上，這也體現了二者在本病發病中的影響。

RGERD患者的不典型癥狀占了較高的比例，RGERD患者的所有癥狀中，61.1%為不典型癥狀。盡管患者主訴的癥狀復雜多樣，但并不是所有的癥狀都與反流事件相關，30%～40%的癥狀與反流事件相關[17]。并且，典型和不典型癥狀與不同類型反流事件的相關性也存在顯著差異，相關研究[14]提示不典型癥狀與弱酸反流有更高的相關性；不典型癥狀中，弱酸反流相關癥狀的比例10%～20%，顯著高于典型癥狀中的5%。有研究[18]提示，PPIs治療對于典型癥狀的緩解有顯著效果，但對不典型癥狀的療效卻非常有限，不典型癥狀與弱酸反流有更高的相關性，考慮到PPIs治療無法有效控制弱酸反流事件，這可能也是不典型癥狀對PPIs應答不佳的原因之一。

部分學者提出，RGERD患者中非酸反流在總反流中所占的比例明顯高于其他性質的反流，這也可能是GERD患者對PPIs無效的一個原因[19]。傳統觀念認為非酸反流的主要反流物質就是膽汁，但隨著PH檢測的臨床應用以及對反流物中膽汁酸的檢測，發現膽汁反流與檢測到的弱堿反流之間無明顯關聯，而且膽汁反流往往與酸反流伴隨出現，目前認為膽汁反流與弱堿反流均歸屬于非酸反流，膽汁反流與弱堿反流是兩個獨立的反流分型，由于非酸反流的主要類型是膽汁反流，故以往將非酸反流與膽汁反流混為一談。雖然目前RGERD的發病機制主要集中在非酸反流和弱酸反流上，但是相關研究指出，通過延長pH檢測的時間，可以發現制酸不足仍是部分患者復發的重要原因，對于這一部分患者加強制酸可使其獲得滿意的效果[20]。通過對RGERD患者反流物pH值分析后發現，RGERD與非RGERD之間反流的差異主要集中在非酸反流及弱酸反流上，也體現了二者在本病發病中的重要作用。

2.2 氣體及氣液混合反流 在阻抗技術應用于本領域以前，對反流物的了解局限于液體反流，并且認為液體反流是引起癥狀的主要原因。而隨著阻抗技術的廣泛應用，人們借助它能夠更精確得分析反流事件，從而發現相當程度的氣體成分也參與了反流物的組成，并且這部分氣體成分在引起癥狀方面也有重要作用[21]。Bravi等[22]研究發現，RGERD患者進餐時會吞咽更多的氣體，以及更多的餐后氣液混合性反流。而且Bredenoord等[23]的研究也表明，單純的氣體反流，即使不含任何固體或液體成分，也可以引起諸如燒心等典型的癥狀。這可能是由于食管壁黏膜不但存在有化學感受器，而且還有機械感受器，混合性反流由于含有不同程度的氣體成分，使反流物的體積要大于液體反流，導致食管擴張，使食管壁的機械感受器受到刺激，從而反流事件被食管感知而出現癥狀。王偉岸等[24]研究發現，在氣體和液氣混合反流次數方面，RGERD患者的反流次數明顯高于非RGERD患者，而液體反流次數在二者中無明顯差異，這一結果與虞陽等[15]得到的研究結論相同。以上的研究結論表明，RGERD患者與非RGERD患者反流物的物理性質具有一定的差異，氣體和氣液混合反流可能是GERD患者出現復發的重要原因。

綜上所述，RGERD的發病原因主要體現在LES長度變短、LES靜息壓降低、食管體部CFV升高、總反流次數及弱酸反流(pH值4～7)次數增多。LES長度和靜息壓降低是導致RGERD患者治療后復發的重要因素。LES松弛參數4s IRP≥15 mmHg即可判斷為LES松弛不良，LES松弛障礙可能是反流性食管炎患者出現PPIs抵抗的重要原因。RGERD患者氣體、氣液混合反流及弱酸反流可能是GERD患者出現復發的重要原因。

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