血管緊張素Ⅰ轉換酶基因插入/缺失多態性與2型糖尿病腎病關系的系統評價

秦勝花,孫芹,李小媚,王倩倩,樊潔華,申超燕,龐棋期,于祥遠

(1桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林，541001；2中國人民解放軍第306醫院；3桂林醫學院公共衛生學院)

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血管緊張素Ⅰ轉換酶基因插入/缺失多態性與2型糖尿病腎病關系的系統評價

秦勝花1,孫芹2,李小媚3,王倩倩3,樊潔華3,申超燕3,龐棋期3,于祥遠3

(1桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林，541001；2中國人民解放軍第306醫院；3桂林醫學院公共衛生學院)

目的 探討血管緊張素I轉換酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多態性與2型糖尿病腎病(T2DN)的關系。方法 檢索PubMed、Google Scholar數據庫以及外文醫學信息資源檢索平臺(FMRS)2016年3月20日前相關文獻，用Review Manager5.0以及Stata12.0軟件對所納入研究數據進行統計分析，以合并OR值及相應95%置信區間(95%CI)評估ACE基因I/D多態性與T2DN的關系。結果 共39篇文獻納入本研究，包含研究對象18 996例，其中T2DN患者8 131例，2型糖尿病(T2DM)無DN者10 865例。與ACE基因I/D多態性D等位基因相比，I等位基因可顯著降低T2DM患者繼發DN的風險，其整體合并效應的OR值及相應95%CI分別為0.72、0.64～0.80。在顯性和隱性遺傳模型下，總體相對發病風險的OR分別為1.22(95%CI為1.08～1.37)和1.15(95%CI為1.02～1.29)。ACE基因I/D多態性與亞洲人群T2DN發病風險顯著相關，在顯性和隱性遺傳模型下相對發病風險的OR分別為1.31(95%CI為1.12～1.53)和1.22(95%CI為1.03～1.46)，而ACE基因I/D多態性與白種人T2DN發病風險無明顯相關。結論 ACE基因I/D多態性與T2DN關系密切，存在I等位基因的T2DM患者繼發DN的風險低。ACE基因I/D多態性與亞洲人群T2DN發病風險顯著相關，與白種人T2DN發病風險無關。

2型糖尿病；血管緊張素I轉換酶；基因多態性；基因插入/缺失；糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)發病機理復雜，目前認為主要受到腎血流動力學異常、高血壓、高血糖癥、基因易感性、促生長因子增加以及其他環境因素等共同影響[1]。血管緊張素轉化酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多態性可影響2型糖尿病(T2DM)患者血漿ACE水平，這可能與2型糖尿病腎病(T2DN)發病風險相關[2]。截至目前國內外已有多項病例-對照研究探討ACE基因I/D多態性與DN的關系，但研究結果和結論卻不一致。為明確ACE基因I/D多態性與T2DN的關系，本研究對ACE基因I/D多態性與T2DN的關系進行了Meta分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“ACE”、“polymorphism”、“Diabetics nephropathy”、“DN”檢索PubMed、Google Scholar數據庫以及外文醫學信息資源檢索平臺(FMRS) 2016年3月20日之前文獻。文獻篩選由兩名專業研究人員同時進行，對檢索結果及研究數據進行整理匯總，若出現分歧則由第三人仔細閱讀全文進行判定。文獻納入標準：①文獻須為探討ACE基因I/D多態性與T2DN的關系，且為具有獨立研究資料的病例-對照研究，其中病例組為T2DN患者，對照組為無DN的T2DM患者；②納入文獻的語言限定為英文；③具有所研究位點基因型和/或等位基因頻率等分型資料；④對照組基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡(HWE)定律。文獻排除標準：① 研究對象為非2型糖尿病或不全為2型糖尿病者；②綜述、病例報告、文摘等非病例-對照研究；③重復發表的數據。

1.2 資料提取 統一制定數據收集表，由兩位研究者獨立提取納入文獻數據資料，主要包括第一作者、發表時間、國家、種族、基因分型結果、對照組HWE遺傳平衡情況等。若納入文獻涉及多個種族，則依照人群分別提取相應數據。

1.3 文獻質量評價方法 采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS) 病例-對照研究的質量評價量表[3]，和星級系統半量化評估納入文獻質量，包括研究對象選擇評價、病例-對照組可比性評價和暴露評價。每項評價設置評價條目，研究對象選擇評價共4個評價條目，滿分4星；病例-對照組可比性評價僅1個評價條目，滿分2星；暴露評價共3個評價條目，滿分3星。三項評價之和>7星則文獻質量等級為高，4～6星為中，0～4星為低。

1.4 統計學方法 采用Review Manager5.0和Stata12.0統計軟件。 ACE基因I/D多態性與DN發病風險評估以相對危險度OR值及相應95%置信區間(95%CI)進行描述；采用χ2檢驗評價對照組基因分型結果的HWE遺傳平衡情況。采用Cochran Q檢驗各研究間異質性，P<0.05提示發表文獻數據間存在明顯異質性；I2值定量評價異質性大小，值越大提示異質性愈明顯。設定異質性檢驗結果P<0.05或I2>50%，則提示各研究存在明顯異質性，分析時采用隨機效應模型；反之則采用固定效應模型。以Begg′s漏斗圖和Egger′s線性回歸分析納入研究數據的發表偏倚情況[4,5]。Leave-one-out方法逐一剔除單個研究進行敏感性分析，用以評價單一研究對總體效應的影響。采用Meta回歸分析種族是不是異質性產生的主要原因。

2 結果

2.1 納入文獻基本資料特征及文獻質量 共檢索相關研究報道96篇，最終納入合格文獻39篇，共包含研究對象18 996例，其中T2DN患者8 131例，T2DM無DN者10 865例。納入的39篇文獻，采用NOS量表評估，得分為4～9星，平均得分為6.1星，提示納入研究整體質量較高。

2.2 ACE基因I/D多態性與T2DN的關系 與ACE基因D等位基因相比，I等位基因可顯著降低T2DM的發病風險，其整體合并效應的OR值為0.72(95%CI為0.64～0.80)。進一步以種族進行亞組分析，結果顯示I等位基因在亞洲人群及白種人當中均能夠降低T2DN的發病風險，與D等位基因攜帶者相比，其合并效應的OR值及相應分別為0.81 (95%CI為0.73～0.91)和0.57 (95%CI分別為0.49～0.66)。采用Cochran Q檢驗納入數據間異質性，結果顯示，所納入各研究分型結果等位基因數據存在明顯異質性(I2=81%，P<0.01)。

在顯性和隱性遺傳模型下，ACE基因I/D多態性均與T2DN有關，其總體相對發病風險的OR分別為1.22(95%CI為1.08～1.37)和1.15(95%CI為1.02～1.29)。進一步以種族進行亞組分析，結果發現兩種遺傳模型下，ACE基因I/D多態性與亞洲人群T2DN發病風險顯著相關，相對發病風險的OR分別為1.31(95%CI為1.12～1.53和1.22(95%CI為1.03～1.46)，而ACE基因I/D多態性與白種人T2DN發病風險無相關，OR分別為1.03(95%CI為0.90～1.17)和1.02(95%CI為0.92～1.14)。異質性檢驗結果顯示，在顯性和隱性遺傳模型下，各研究基因型分布數據在亞洲人中存在顯著異質性(顯性模型：I2=63%，P<0.01；隱性模型：I2=52%，P=0.01)，而在白種人中未發現顯著異質性(顯性模型：I2=0，P=0.65；隱性模型：I2=0，P=0.52)。

2.3 文獻發表偏倚情況 Begg′s漏斗圖和Egger′s線性回歸分析結果顯示，評價所納入研究數據發表偏倚情況的散點圖基本呈對稱分布，進一步的統計學檢驗結果顯示，Begg′s檢驗(P=0.468)和Egger′s檢驗(t=-1.05，P=0.301)，表明本研究所納入相關文獻不存在明顯發表偏倚。 將本研究所納入文獻逐一剔除，結果并未發現總體效應的OR及95%CI因單篇文獻發生明顯波動，說明本研究結果穩健性較好。同時，逐一剔除單個研究后，所納入發表數據間的異質性檢驗結果未發生顯著性變化。Meta回歸分析種族因素對納入數據間異質性的影響，結果顯示，總體(t=1.63，P=0.113)、顯性遺傳模型(t=1.30，P=0.203)和隱性遺傳模型(t=-1.33，P=0.193)下種族不是導致異質性產生的主要原因。

3 討論

臨床研究表明，21.05%的T2DM 患者的會發生T2DN，約5.0%的DN患者終末期出現腎功能衰竭，嚴重者可使患者殘疾甚至死亡。目前認為DN的發生、發展過程伴隨著多種遺傳因素和環境因素共同作用。迄今已發現，ACE、內皮性一氧化氮合酶(eNOS)、葡萄糖轉運蛋白-1 (Glut-1)、CDK5調節亞單位相關蛋白1類似物1(CDKAL1)、L-選擇素、環氧化酶-2 (COX-2)、Klotho等[6～21]多個基因與T2DN發病有關，但目前DN的發病有關機制仍未完全闡明。人類ACE基因位于染色體17q23，全長約21 kb，包含26個外顯子和25個內含子，其第16內含子一段287 bp的Alu重復序列的出現或缺失可導致I/D多態性。ACE是腎素-血管緊張素系統(RAS)的關鍵酶，通過將血管緊張素I轉移成具有強烈收縮活性的血管緊張素II，以及滅活舒血管作用的物質緩激肽而在血管的生理調節中發揮關鍵作用。T2DN的發病機制較為復雜，研究表明，CDKAL1(rs7754840)、COX-2(啟動子區-765G/C)、ACE(I/D)、Klotho(rs9536314、rs9527025、rs2149860)等基因單核苷酸多態性與DN的發生關系密切[19～21]。結果顯示，與ACE基因I/D多態性D等位基因相比，I等位基因可顯著降低T2DM患者繼發DN的風險，其整體合并效應的OR值分別為0.72(95%CI為0.64～0.80)，提示ACE基因該I/D多態性可能在某種程度上導致機體對DN的遺傳易感性改變而與T2DM患者繼發DN有關，這與Yu等[22]有關ACE基因I/D多態性與T2DN關系的研究結果一致。進一步以種族進行亞組分析，發現ACE基因I/D多態性與亞洲人群DN發病風險顯著相關，合并OR及相應分別為1.31(95%CI為1.12～1.53)和1.22(95%CI為1.03～1.46)，而在白種人當中未發現顯著統計學意義。表明ACE基因I/D多態位點可能因種族不同而在不同人群中導致T2DM患者對DN的易感程度有所差異。

綜上所述，ACE基因I/D多態性與T2DN有關，但因種族和地域的不同，導致個體可能對DN表現出不同程度的遺傳易感性，I等位基因可顯著降低T2DM患者繼發DN的風險，推測其可能是防止2型糖尿病患者繼發糖尿病腎病的保護性遺傳因素。為進一步確證這一發現，有必要在今后的研究中優化病例-對照研究設計，驗證ACE基因(I/D)多態性與T2DN之間的關系。

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于祥遠(E-mail： guilinxiangyuan123@163.com)

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R394.3

B

1002-266X(2016)39-0075-03

2016-03-22)