亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態性與非綜合征性唇腭裂關系的研究進展

于艦斌，曲偉棟，杜平功

(煙臺市口腔醫院，山東煙臺264000)

亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態性與非綜合征性唇腭裂關系的研究進展

于艦斌，曲偉棟，杜平功

(煙臺市口腔醫院，山東煙臺264000)

唇腭裂是人類最常見的先天性缺陷，其中非綜合征性唇腭裂(NSCL/P)最為常見，但目前其發病機制尚不明確，且研究結果差異較大。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關鍵酶。研究發現，NSCL/P的發生可能與MTHFR C677T基因多態性有關，但對不同地區、不同種族人群的研究結果各不相同。對各地區、各民族NSCL/P患者基因型分布的綜合研究可能對NSCL/P發病機制的研究提供較大的幫助。

非綜合征性唇腭裂；亞甲基四氫葉酸還原酶；基因多態性

唇腭裂是人類最常見的先天性缺陷，其病因復雜，與地域、人種、環境及社會經濟地位等因素顯著相關，是體內易感基因與周圍環境共同作用的結果[1]。根據是否伴有身體其他先天畸形將唇腭裂分為綜合征性唇腭裂、非綜合征性唇腭裂(NSCL/P)，其中NSCL/P臨床更常見。目前對NSCL/P發病機制的研究有限，研究結果差異較大。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關鍵酶，可催化5,10-亞甲基四氫葉酸不可逆地轉化為5-甲基四氫葉酸，在DNA合成和DNA甲基化過程中發揮至關重要的作用。MTHFR C677T基因多態性可能與NSCL/P發生相關，但是研究結果存在爭議。本研究對MTHFR C677T基因多態性與NSCL/P發生關系的相關研究結果作一綜述。

1 MTHFR C677T基因多態性與NSCL/P的關系

目前關于MTHFR C677T基因多態性與NSCL/P的發生是否有關尚存在爭議。Ali等[2]研究發現，健康個體MTHFR C677T純合子的比例低于1%，而在NSCL/P患兒中其比例較高(3.4%)；NSCL/P患兒和其母親MTHFR C677T基因CT基因型頻率亦高于健康對照者；提示MTHFR C677T純合子與NSCL/P的發生有關，MTHFR C677T基因CT基因型可能是NSCL/P發生的危險因素。Alar等[3]研究發現，土耳其人NSCL/P的發生與MTHFR C677T基因多態性有關。萬偉東等[4]應用聚合酶鏈式反應限制性片段長度多態性(PCR-RFLP)方法對中國NSCL/P患者進行MTHFR C677T和A1298C基因多態性檢測，發現MTHFR C677T基因多態性與中國人NSCL/P的發生有關，MTHFR A1298C基因多態性可能是NSCL/P的遺傳易感因子。朱博等[5]認為，MTHFR C677T基因攜帶T等位基因人群患有NSCL/P的危險性高于攜帶C等位基因人群。有研究顯示，MTHFR C677T基因突變與北京、山西[6]、河南[7]漢族人群中NSCL/P的發生有關；MTHFR A1298C基因多態性與山西人群NSCL/P的發生有關[8]，其可能亦是新疆維吾爾族[9]人群NSCL/P發病的易感因素。對山西人群的研究發現，MTHFR C677T基因TT基因型相對于CC基因型能夠提高子代NSCL/P的患病風險，但是只攜帶1個突變等位基因時，尚不能認為CT基因型相對于CC基因型能夠提高或降低子代NSCL/P的患病風險；此外，該位點基因T突變能夠提高子代NSCL/P的患病風險[10]。MTHFR C677T基因多態性與中國北方兒童NSCL/P發生風險增加有關[11]。一項來自墨西哥的研究表明，MTHFR C677T基因的基因型為TT的兒童比基因型為CC的兒童發生NSCL/P的風險低，即子代攜帶基因型為TT的MTHFR C677T基因可降低其發生NSCL/P的風險[12]。

但亦有研究結果提示NSCL/P的發生與MTHFR C677T基因多態性無關。Murthy等[13]通過PCR-RFLP研究發現，健康對照者及NSCL/P患者間MTHFR基因各基因型多態性差異均無統計學意義，單倍型表型分析未顯示MTHFR基因多態性與NSCL/P發病有關聯的證據。Murthy等[13]研究認為，MTHFR基因多態性并沒有增加南印度人發生NSCL/P的風險。一項在委內瑞拉北部進行的試驗也未能證明MTHFR C677T、A1298C基因突變與NSCL/P發生有關[14]。在印第安健康人及NSCL/P患者中，MTHFR A1298C基因等位基因和基因型頻率差異均無統計學意義[2]。任一雄等[15]認為，MTHFR C677T基因(rs1801133位點)多態性與山西人群NSCL/P的發生無關。新疆漢族人群[9]中MTHFR C677T和A1298C基因多態性可能與NSCL/P的發生無關；但維吾爾族MTHFR C677T基因多態性與NSCL/P的發生也可能無關。同樣是在墨西哥，通過對67例唇腭裂兒童與正常兒童進行橫向比較研究發現，MTHFR C677T基因突變不是NSCL/P發生的主要危險因素[16]。Reutter等[17]報道，在中歐MTHFR C677T基因位點C→T多態性與NSCL/P的發生關系亦不大。

2 母體MTHFR C677T基因多態性對后代NSCL/P發生的影響

為了探討土耳其人群中NSCL/P發生與其基因型的關系，有學者對56例NSCL/P患者-父母三人組的基因型頻率進行分析，結果發現患者母親MTHFR C677T基因TT基因型頻率較高，其后代發生NSCL/P的風險較正常人群增加近3倍[18]；在上述NSCL/P患者母親中CT基因型/1298AC的組合也普遍存在，但其后代發生NSCL/P的風險與其他母親比較無明顯差異；上述結果提示，母親MTHFR C677T基因攜帶TT基因型可能使其后代發生NSCL/P的風險增加。在烏克蘭西部[19]，與MTHFR C677T基因CC基因型純合子攜帶者相比，母親為TT基因型時子代發生NSCL/P的風險可能增加。山東地區的研究同樣支持上述結論[20]。但是，亦有學者提出唇腭裂患兒的母親與健康對照者母親的MTHFR C677C→T等位基因及基因頻率之間沒有明顯差別[21]。MTHFR C677T基因攜帶有突變基因T并不能顯著提高或降低子代罹患NSCL/P的危險，該基因位點的變異可能不會導致中國東北地區人群NSCL/P的發生[22]。王旭義等[23]認為，MTHFR C677T基因多態性在NSCL/P的發生過程中與其家族史可能無關，至少不是皖北地區NSCL/P發生的主要遺傳致病基因。

綜上所述，MTHFR C677T基因多態性與NSCL/P的關系呈現多樣性，對不同地區、不同種族人群的研究結果各不相同，主要原因為不同人群中NSCL/P的致病因素有所不同，MTHFR C677T基因多態性僅為其中一個比較常見的因素，但非惟一因素；NSCL/P是由多因素共同作用的結果，如MTHFR A1298C基因(rs1801131位點)和C677T 基因(rs1801133位點)同時突變更易誘導NSCL/P的發生[15]；MTHFR C677T基因多態性與其他基因變異可能具有協同性。注重各地區、各民族NSCL/P患者基因型分布的綜合研究，可能對NSCL/P發病機制的研究提供較大的幫助。

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山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(2014WS0242)。

杜平功(E-mail: ytdupinggong@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.039

R782.2

A

1002-266X(2016)28-0106-03

2016-01-19)