肥胖與良性前列腺增生發生的關系及其機制研究進展

張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫院，重慶400700)

肥胖與良性前列腺增生發生的關系及其機制研究進展

張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫院，重慶400700)

近年來，肥胖和良性前列腺增生(BPH)發病率不斷升高。研究發現，肥胖在BPH發生、發展過程中扮演重要角色。目前關于肥胖與BPH發生關系的病理生理機制尚未完全闡明，氧化應激及炎癥、性激素平衡失調、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經系統過度激活等可能參與其中。

良性前列腺增生；肥胖；氧化應激；胰島素抵抗；交感神經系統

良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿功能障礙最為常見的良性疾病之一，隨著年齡的增長其發病率逐漸升高，預測2018年全球將有BPH患者6.12億[1]。近年來研究發現，BPH的發生、發展除性激素、家族史及年齡因素外，還與肥胖、高血糖、高血壓等代謝因素有關。隨著人民生活水平不斷提高，肥胖的發生率明顯升高，是當今社會面臨的一個嚴重的公共健康問題。研究顯示，各種原因導致的肥胖，特別是中心性肥胖在BPH的發生、發展過程中扮演重要角色[2]。本研究就肥胖與BPH發生關系及其機制的研究進展作一綜述。

1 肥胖的診斷標準和相關概念

根據中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南，BMI、腰圍(WC)、腰臀比(WHR)、體脂肪率、肥胖度均可作為肥胖的判斷指標。根據國際肥胖特別工作組提出的亞洲成人體質量分級標準，BMI 18.5～22.9為正常、23～24.9為超重、>25為肥胖。WC、WHR是衡量中心性肥胖最簡單的指標，目前認為中國男性WC≥90 cm、女性WC≥80 cm即為中心性肥胖；中國男性WHR≥0.85、女性WHR≥0.8即為異常，提示其為中心性肥胖體型。體脂肪率是指人體脂肪與體質量之比，≤25%為正常、>25%為超標。肥胖度=(實際體質量-標準體質量)/標準體質量×100%。肥胖度>10%為超重，20%～30%為輕度肥胖，>30%～50%為中度肥胖，>50%～100%為重度肥胖。

2 肥胖與BPH的相關性

研究發現，體質量、WC和BMI增加與前列腺體積增大關系密切。Parsons等[2]采用縱向隊列研究發現，BMI>35的肥胖患者前列腺體積增大的風險是BMI<25者的3.5倍。肥胖與BPH、下尿路癥狀的進展關系緊密[3,4]。Giovannucci等[5]及Dahle等[3]研究發現，高WHR的BPH患者與低WHR的患者相比，更需要接受手術治療。Kristal等[6]通過前瞻性研究發現，WHR每增加0.05，BPH的患病風險將增大10%。高脂肪飲食及運動量減少均是導致肥胖的主要原因，二者亦與BPH的發生相關。

2.1 高脂飲食與BPH的關系 研究顯示，高脂飲食與BPH發病率呈正相關[7]。Vignozzi等[8]研究發現，高膽固醇、高脂肪酸的大量攝入會加重BPH癥狀。DiBello等[9]報道，高能量、高脂肪飲食的攝入和BPH癥狀緊密相關。劉妍等[10]研究發現，動物蛋白攝入量高、LDL高可能是BPH的危險因素。王國增等[11]認為，我國維吾爾族男性BPH發病率高于漢族男性，可能與維吾爾族進食肉類和攝入脂肪量比漢族高有關。盧智泉等[12]報道，總脂肪、總熱量及總蛋白質的攝入量與BPH危險性增加有關，是BPH的危險因素。近20年來我國BPH的發病率增長迅速，這可能與居民生活水平不斷提高、攝入脂肪量增加有關。

2.2 運動鍛煉與BPH的關系 增加機體運動鍛煉可以減輕BPH的臨床癥狀和手術風險。Meta分析指出，中到高強度的運動鍛煉可以減少BPH的發生或下尿路癥狀的出現[13]。意大利的一項調查結果顯示，每周運動鍛煉>5 h者其前列腺增生風險小于每周運動鍛煉<2 h者[14]。Platz等[15]研究表明，每周走路2～3 h，BPH發生風險可減少25%。跑步速度更快和平均每周跑步距離更長的男性患BPH的風險明顯降低[16]。

3 肥胖與BPH發生相關的病理生理機制

目前，關于肥胖與BPH發生關系的病理生理機制尚未完全闡明，氧化應激及炎癥、性激素平衡失調、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經系統過度激活等可能參與其中。

3.1 氧化應激及炎癥 脂肪組織可分泌多種脂肪因子。瘦素(Leptin)是由脂肪細胞分泌的一種脂肪因子。近年來研究發現，BPH患者血清Leptin水平升高，Leptin激活JAK-STAT信號通路從而誘發前列腺組織增生[17,18]；高Leptin可導致前列腺組織纖維化，促進炎癥因子分泌產生致炎作用。抵抗素(Resistin)亦是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其可通過PI3K/Akt信號通路上調 IL-6、TNF-α、脂多糖等多種炎癥因子的表達，誘導T淋巴細胞移行至前列腺組織，殺死周圍正常前列腺細胞，導致前列腺組織代償性增生纖維化[19]。脂肪因子可介導機體的炎癥反應，使組織細胞處于氧化應激狀態。炎癥反應可能與BPH之間存在關聯。血清CRP水平升高可能增加下尿路癥狀的發生風險[4]。Disilerio等[20]觀察前列腺手術患者術后病理標本發現，前列腺組織炎癥的嚴重程度、范圍與前列腺增生顯著相關。St Sauver等[21]報道，口服非甾體類抗炎藥物可使下尿路癥狀、尿流率降低、前列腺體積增大等事件發生的風險分別降低27%、49%、47%。

3.2 性激素平衡失調 BPH的發生、發展與性激素水平之間聯系密切。雌激素受體僅存在于前列腺間質組織中，但雄激素受體在前列腺上皮和間質組織中均存在。人體腹部脂肪含有芳香化酶，是雄激素轉換為雌激素的主要部位。肥胖者體內脂肪聚集，芳香化酶的含量亦隨之增加，破壞體內雌、雄激素代謝平衡，進一步刺激前列腺間質組織與上皮細胞增殖[2]，促使BPH發生。Gat等[22]提出，肥胖患者腹內壓增加可導致前列腺與睪丸靜脈回流受阻，前列腺組織靜水壓增高，進而使睪酮水平增加，這可能也是導致BPH的重要原因。

3.3 胰島素抵抗及高胰島素血癥 肥胖往往伴隨著胰島素抵抗及高胰島素血癥，而后兩者可以通過生長激素/胰島素樣生長因子1(IGF-1)軸促進前列腺組織增生。生長激素/IGF-1軸是機體重要的合成代謝調節系統，與胰島素-營養軸一起在調節人類營養代謝平衡、生長發育等方面發揮重要作用。研究表明，IGF-1為一類結構、功能均與胰島素類似的促細胞生長多肽，其可以通過信號轉導機制介導前列腺細胞有絲分裂，協同雙氫睪酮、堿性成纖維細胞生長因子等共同促進前列腺上皮細胞增殖。Ozden等[23]研究發現，前列腺總體積及移行帶體積年增長率均與血清胰島素水平呈正相關，提示高胰島素血癥可能是BPH的全身性致病因素之一。Vikram等[24]在高脂肪飲食所致的高胰島素血癥大鼠模型中觀察到前列腺細胞增生、α腎上腺受體介導的腺體收縮及前列腺體積增大，給予吡格列酮治療后胰島素水平和前列腺質量降低，提示胰島素抵抗和高胰島素血癥在BPH發生、發展過程中發揮重要作用。

3.4 交感神經系統過度激活 交感神經系統與前列腺增生關系密切。McVary等[25]于1994年在大鼠動物模型實驗中首次觀察到，大鼠前列腺的生長速度能夠通過切除其交感神經和副交感神經來進行調控。此后，McVary等[26]通過對38例BPH患者收縮壓、舒張壓和血漿去甲腎上腺素水平等指標的分析發現，交感神經系統過度活躍將顯著影響前列腺國際癥狀評分、前列腺患者生活質量評分和前列腺體積，但具體機制仍不明確。Alvarez等[27]研究認為，腹部脂肪可通過多種途徑增加交感神經系統活性，導致肥胖者交感神經緊張度增加，進而加重BPH的臨床癥狀。

總之，肥胖是BPH發生、發展的重要危險因素，其可能通過脂肪的氧化應激及炎癥、性激素平衡失調、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經系統過度激活等多種途徑增加BPH的發生風險。

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重慶市衛生計生委醫學科研項目(20142177)。

潘永軍(E-mail: 843573785@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.040

R697.32

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1002-266X(2016)28-0108-03

2015-12-14)