持續性房顫患者血清糖基化終末產物水平變化及意義

陳淼，武星，王國興

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京100050)

持續性房顫患者血清糖基化終末產物水平變化及意義

陳淼，武星，王國興

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京100050)

目的 觀察持續性房顫患者血清糖基化終末產物(AGEs)水平變化，探討其臨床意義。方法 選取持續性房顫患者70例，入院時檢測血清AGEs，以所有患者血清AGEs水平的平均值為分界點分為低AGEs(<98.25 ng/mL)組38例和高AGEs(≥98.25 ng/mL)組32例，檢測左心房直徑；出院后隨訪12個月，統計兩組房顫發生次數及進展為永久性房顫的例數。結果 低AGEs組及高AGEs組入院時左心房直徑分別為(30.01±4.17)、(34.93±4.93)mm，兩組比較P<0.01；血清AGEs水平與左心房直徑呈正相關(r=0.36，P<0.01)。全部患者完成12個月隨訪，無死亡病例；低AGEs組及高AGEs組房顫發生次數分別為(4.44±1.33)、(5.43±1.76)次，兩組比較P<0.05；分別有4例(10.5%)、9例(28.1%)進展為永久性房顫，兩組比較P<0.05。結論 持續性房顫患者血清AGEs水平升高，血清AGEs水平>98.25 ng/mL可作為持續性房顫疾病進展的標志。

持續性房顫；永久性房顫；糖基化終末產物；左心房直徑

機體內富含醛基的葡萄糖、果糖等與富含氨基的多種氨基酸、蛋白質分子可發生縮合反應，產生高活性的羥基化合物，進而與蛋白質的自由氨基發生凝聚，生成不可逆的終末產物，即糖基化終末產物(AGEs)[1]。研究發現，糖尿病患者AGEs水平及沉積速度顯著高于正常人[2]；心房顫動(簡稱房顫)患者血清AGEs水平升高，且AGEs水平升高是房顫發生的危險因素之一[3,4]；血清AGEs水平與左心房直徑呈正相關[5]；左心耳AGEs含量與心房纖維化程度明顯相關[6]。本研究觀察持續性房顫患者血清AGEs水平，探討其臨床意義。

1 臨床資料

1.1 基本資料 研究對象為2012～2013年我院收治的首次診斷為持續性房顫患者70例，男49例、女21例，年齡50～60(54.7±2.7)歲；房顫持續時間為(2.54±1.52)個月。原發疾病為高血壓45例，病程(3.23±1.25)年；冠心病25例，病程(4.30±2.42)年。飲酒(>15 g/d)51例、吸煙(連續或累積吸煙≥6個月，>2支/d)26例。房顫診斷標準：P波消失，代之以大小不等、形狀各異、間隔不等、不規則的細小f波，頻率一般為350～600次/min，f波間無等電位線存在。持續性房顫診斷標準為房顫持續時間>7天[7]。排除既往房顫史、房顫持續時間<7天、房顫不能轉復、糖尿病、甲亢、慢性心功能衰竭、風濕免疫系統疾病、嚴重肝腎功能不全及口服激素、既往射頻消融史者。

1.2 檢查項目及結果 患者入院后進行常規心電圖、胸片、肝腎功能、血脂、血壓等檢查，采用VEVO 2100高清成像超聲心動儀(Visual Sonics, Toronto, Canada)測定左心室射血分數(LVEF)為(57.7±4.6)%，左心房直徑為(32.26±5.13)mm。患者入院時均采集空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用熒光光度計法檢測血清AGEs水平為(98.25±25.29)ng/mL。血清AGEs水平與左心房直徑呈正相關(r=0.36，P<0.01)。以所有患者血清AGEs水平的平均值98.25 ng/mL為分界點，將患者分為低AGEs(<98.25 ng/mL)組38例和高AGEs(≥98.25 ng/mL)組32例，其入院時血清AGEs水平分別為(83.7±13.1)、(115.5±25.6)ng/mL，左心房直徑分別為(30.01±4.17)、(34.93±4.93)mm，兩組比較P均<0.01；兩組性別、年齡、血壓、血脂、吸煙及飲酒史等比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.3 治療及轉歸 兩組均口服鹽酸胺碘酮片(可達龍)200 mg/次，3次/d，連續給藥7天；然后改為200 mg/次，2次/d，連續給藥14天；然后改為200 mg/次，1次/d，維持治療。兩組給藥4周內均轉復成功(心律轉為竇性心律并維持1周以上)。低AGEs組及高AGEs組轉復時間分別為給藥后(5.45±1.15)、(6.03±2.03)d，兩組比較P>0.05。

1.4 隨訪 出院后隨訪12個月，囑患者出現持續心慌、心悸時立即就診，并行12導聯心電圖檢查。一旦確診房顫，給予胺碘酮轉復房顫；如出現血流動力學不穩定房顫(血壓低于90/60 mmHg并出現休克癥狀)，立即給予電轉復；轉復失敗者治療策略改為控制心室率，并判定為發生永久性房顫。全部患者完成12個月隨訪，無死亡病例；低AGEs組及高AGEs組房顫發生次數分別為(4.44±1.33)、(5.43±1.76)次，兩組比較P<0.05；低AGEs組4例(10.5%)、高AGEs組9例(28.1%)進展為永久性房顫，兩組比較P<0.05。

2 討論

房顫是臨床常見的心律失常之一，結構重構在房顫啟動和維持過程中發揮關鍵作用，其發生機制主要是心房肌纖維化，臨床表現為心房擴大，其發展比電重構緩慢。纖維化可機械性地打亂心房肌細胞縱向連接，引起區域傳導能力不均衡，并增加成纖維細胞-心肌細胞間的接觸，從而干擾興奮傳導，增加心房自發異位興奮[8]。大部分促發房顫的因素最終都能引起心房擴大及纖維化，而房顫本身也會進一步導致心房纖維化，影響心房有效不應期、動作電位時程及膜上離子通道表達，從而使房顫難以轉復為竇性心律。因此，心房擴大是持續性房顫進展為永久性房顫的重要原因[9]。

研究發現，糖尿病患者通過降低AGEs水平可以縮短房顫持續時間，降低持續性房顫的發生率[10]。沉積于心血管組織的AGEs在糖尿病心肌纖維化、心房結構重塑的發生、發展過程中發揮重要作用[11]。臨床及動物研究發現，血清AGEs水平與心臟纖維化明顯相關[12]。AGEs可與細胞表面的AGEs受體(RAGE)結合產生生物學作用。RAGE屬于免疫球蛋白超家族受體，多種細胞上均有RAGE表達，如內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞等，RAGE啟動子位點存在核因子κB(NF-κB)結合位點，因此其可能參與炎癥瀑布反應和細胞增殖[13]。血清和組織中高水平的AGEs激活RAGE后可誘導多個細胞內信號通路，包括激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)進而誘導氧自由基生成，激活MAPK-ERK1/2和MAPK-p38通路，促進NF-κB表達等[14]。這些信號通路參與多個糖尿病并發癥(動脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病腎病和慢性炎癥等)的病理生理過程[15]。AGE-RAGE途徑激活細胞外信號調節激酶(ERK1/2)是AGEs參與心肌纖維化的主要機制[16]。目前關于AGEs與心房肌纖維化的研究不多，Kato等[17]發現，糖尿病大鼠結締組織生長因子(CTGF)表達是正常對照組的3倍，且糖尿病大鼠心房存在明顯的結構改變，包括彌漫纖維化、大量AGEs沉積和RAGE過度表達，提示激活AGE-RAGE軸可通過ERK1/2-CTGF途徑促進心房結構重塑。還有研究發現，激活AGE-RAGE軸能夠通過MAPK 途徑刺激與心房纖維化、心房擴大密切相關的基質金屬蛋白酶的表達[18]。

Yoshida等[19]以2型糖尿病患者血清AGEs平均值(100 ng/mL)進行分組，發現血清AGEs>100 ng/mL組心血管疾病發生率明顯升高。本研究為排除血糖的干擾，選擇不伴有糖尿病的持續性房顫患者為研究對象。本研究結果顯示，低AGEs組左心房直徑明顯小于高AGEs組，且血清AGEs水平與左心房直徑呈正相關；隨訪12個月，低AGEs組房顫發作次數明顯低于高AGEs組，低AGEs組進展為永久性房顫例數少于高AGEs組；提示血清AGEs水平升高可促進持續性房顫的進展；增加左心房直徑，進而參與心房纖維化與結構重塑可能是其作用機制。但本研究例數少，僅為小規模臨床試驗，ACEs參與持續性房顫進展的確切機制有待進一步探討。

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北京市自然科學基金資助項目(7144204)。

王國興(E-mail: 13520240749@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.026

R541.7

B

1002-266X(2016)28-0073-03

2016-01-06)