先天性膽總管囊腫與膽管癌的關(guān)系

慈娟娟,陳建平

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院 消化科,江蘇 常州,213003)

?

先天性膽總管囊腫與膽管癌的關(guān)系

慈娟娟,陳建平

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院 消化科,江蘇 常州,213003)

先天性膽總管囊腫; 膽管癌; 膽胰合流異常

先天性膽總管囊腫又稱(chēng)先天性膽道擴(kuò)張癥，是發(fā)生在肝內(nèi)外膽管的一種先天性囊性擴(kuò)張癥，最常發(fā)生在膽總管[1]。膽總管囊腫由Vater和Ezler在1723年首次提出。有些學(xué)者[2]認(rèn)為它是一種常染色體隱性疾病，與多囊腎疾病和肝臟纖維化有關(guān)。

1 先天性膽總管囊腫

1.1 發(fā)病率及流行病學(xué)特征

西方國(guó)家發(fā)病率在1∶100 000至1∶150 000。在亞洲尤其是日本的發(fā)病率較高，日本的發(fā)病率約1∶13 000[3],男女比例約1∶3～4,近些年，在中國(guó)的發(fā)病率也有所上升。膽總管囊腫在兒童的診斷率較成人高，約80%病例在兒童期發(fā)病而明確診斷，其余20%患者在成人時(shí)診斷。

1.2 病因及發(fā)病機(jī)制

膽總管囊腫的確切病因目前尚未明確，目前人們認(rèn)為膽管壁先天性發(fā)育不良及膽管末端狹窄或閉鎖是發(fā)生本病的基本因素，其可能原因: ① 先天性胰膽管合流異常(APBDU)。1969年由Babbitt最初提出，目前大多數(shù)學(xué)者[4]認(rèn)為它是本病的主要原因，臨床上30%～70%的膽總管囊腫患者可同時(shí)發(fā)現(xiàn)膽胰合流異常，可能由于胚胎期膽總管、胰管末端分開(kāi)，或膽總管以直角進(jìn)入胰管，或胰管在壺腹上方匯入膽管，形成超過(guò)10 mm的共同通道[5],繼而導(dǎo)致胰液回流到膽管，胰液胰酶刺激膽管上皮細(xì)胞，致膽管內(nèi)膜受損，發(fā)生纖維性變，最終導(dǎo)致膽總管囊腫的形成。② 先天性膽道發(fā)育不良。胚胎期，原始膽管增殖為索狀，以后再空泡化貫通，若膽管上皮過(guò)度空泡化，可致膽管壁薄弱而發(fā)生囊性擴(kuò)張。③ 遺傳因素。有學(xué)者認(rèn)為它是一種常染色體隱性疾病，與多囊腎疾病和肝臟纖維化的發(fā)病有一定相關(guān)性，但目前尚無(wú)明確依據(jù)。

1.3 分型及病理

膽總管囊腫在1852年首次報(bào)道，先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥即Caroli′s 病在1958年被提出。第1次分類(lèi)是1959年由Alonso-Lejetal提出[6]。目前最常使用的分類(lèi)方式是由Todani等在1977年提出的，根據(jù)膽管擴(kuò)張的部位、范圍和形態(tài)分為5型。① Ⅰ型：膽總管囊性擴(kuò)張，臨床最常見(jiàn)，約占90%。可累及肝總管、膽總管的全部或部分肝管，膽管呈球狀或梭狀擴(kuò)張，直徑最大者達(dá)25 cm,擴(kuò)張部遠(yuǎn)端膽管?chē)?yán)重狹窄。膽囊管一般匯入囊腫內(nèi)，其左右肝管及肝內(nèi)膽管正常。分3個(gè)亞型,Ⅰa型常見(jiàn)，為彌漫性膽總管囊性擴(kuò)張; Ⅰb型極少見(jiàn)，為局限性的膽總管囊性擴(kuò)張，無(wú)胰膽合流異常; Ⅰc型常見(jiàn)，為彌漫性膽總管梭狀擴(kuò)張。②Ⅱ型：膽總管憩室樣擴(kuò)張，臨床少見(jiàn)，為膽總管壁側(cè)方局限性擴(kuò)張呈憩室樣膨出。③ Ⅲ型：膽總管開(kāi)口部囊性脫垂，本型罕見(jiàn)，僅占1.4%，為膽總管末端十二指腸開(kāi)口附近的局限性囊性擴(kuò)張，脫垂墜入十二腸腔內(nèi)，常可致膽管部分梗阻。④ Ⅳ型：肝內(nèi)膽管有大小不一的多發(fā)性囊性擴(kuò)張，肝外膽管亦呈囊性擴(kuò)張。⑤ Ⅴ型：肝內(nèi)膽管擴(kuò)張即Caroli病，肝內(nèi)膽管多發(fā)性囊性擴(kuò)張伴肝纖維化，肝外膽管無(wú)擴(kuò)張[7]。近年來(lái)，有許多學(xué)者對(duì)Todani分型做出了修訂，將Ⅳ型分為Ⅳa囊狀型、Ⅳb局限型、Ⅳc梭形，從而使膽總管囊腫的分型更趨于完善。膽總管囊腫不同類(lèi)型的組織學(xué)表現(xiàn)存在顯著差異，I型和一些IV型膽總管囊腫缺乏膽道黏膜,Ⅱ型膽總管囊腫的囊壁接近膽囊黏膜,Ⅲ型膽總管囊腫內(nèi)可見(jiàn)十二指腸黏膜，而V型膽總管囊腫可以見(jiàn)廣泛肝纖維化[8]。

1.4 臨床表現(xiàn)

典型臨床表現(xiàn)為腹痛、腹部腫塊和黃疸三聯(lián)征[9]。60～80%患者有腹痛，多局限于上腹、右上腹部或臍周，以絞痛多見(jiàn)，也可表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性鈍痛、脹痛或牽拉痛，疼痛時(shí)發(fā)作時(shí)常伴有黃疸，并可伴惡心、嘔吐、厭食等，腹痛突然加劇并伴有腹膜刺激征的患者需警惕膽總管穿孔、繼發(fā)膽汁性腹膜炎; 80%以上患者可在右上腹或腹部右側(cè)捫及表面光滑的囊性腫塊，大小不一，偶有超過(guò)臍下接近盆腔的巨大腹部包塊病例。膽總管囊腫繼發(fā)感染時(shí)，可出現(xiàn)黃疸持續(xù)加深、腹痛加重、腫塊有觸痛，并有畏寒、發(fā)熱等表現(xiàn)，并發(fā)膽管炎、胰腺炎、膽石病等；間歇性黃疸為其特點(diǎn)，可伴有皮膚瘙癢，黃疸出現(xiàn)和加深提示膽總管遠(yuǎn)端梗阻，當(dāng)膽總管囊腫繼發(fā)感染時(shí)或胰液反流會(huì)導(dǎo)致黃疸加重。典型的三聯(lián)征比較少見(jiàn)，約占0～17%[10],通常以其中的一種或任意兩種表現(xiàn)較多見(jiàn)，兒童臨床表現(xiàn)明顯，成人則主要表現(xiàn)為膽管炎、胰腺炎、膽石病或肝硬化。晚期可出現(xiàn)膽汁性肝硬化和門(mén)脈高壓癥的臨床表現(xiàn)。

1.5 診斷

對(duì)于典型三聯(lián)癥及反復(fù)發(fā)作膽管炎者診斷不難。但由于典型三聯(lián)癥患者較少見(jiàn)，多數(shù)患者以其中一種或兩種癥狀為表現(xiàn)，故懷疑本病者需借助其他檢查方法確診。本病的診斷主要依賴(lài)影像學(xué)檢查，包括腹部B超聲、X線(xiàn)檢查、CT、MRCP、ERCP、PTC、放射性核素131肝膽ECT掃描等。臨床上，B超最為方便且無(wú)創(chuàng)，多用于初步篩查，常顯示肝臟下方界限清楚的低回聲區(qū)，可明確肝內(nèi)膽管擴(kuò)張的程度和范圍及是否合并膽管內(nèi)結(jié)石。CT尤其是螺旋CT及其三維甚至四維成像技術(shù)，可明確膽道擴(kuò)張的程度、位置，膽總管遠(yuǎn)端狹窄的程度以及有無(wú)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、擴(kuò)張形態(tài)及部位。ERCP能清晰地顯示肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張的情況，是診斷膽總管囊腫的金標(biāo)準(zhǔn)[11],但由于存在膽管炎、胰腺炎、過(guò)敏等的風(fēng)險(xiǎn)。MRCP作為一個(gè)無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，已經(jīng)得到普及并代替ERCP的診斷地位[12-13],但是它不能做相應(yīng)的治療。實(shí)驗(yàn)室檢查常提示有不同程度的肝功能受損，總膽紅素增高，以直接膽紅素增高為主，也有一部分患者有血、尿淀粉酶增高。

1.6 治療與并發(fā)癥

隨著對(duì)本病的病因、病理的深入認(rèn)識(shí)，尤其對(duì)胰膽管合流異常的認(rèn)識(shí)，本病治療經(jīng)歷了不同的階段。上世紀(jì)70年代前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多采用外引流術(shù)或囊腫、腸管吻合的內(nèi)引流術(shù)，盡管部分患者可解決梗阻的問(wèn)題，但囊腫仍存在，術(shù)后常發(fā)生反流性膽管炎、囊腫感染、吻合口狹窄、膽道結(jié)石、膽道癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后死亡率高達(dá)20～30%。上世紀(jì)60年代末手術(shù)方式出現(xiàn)重大改進(jìn)，國(guó)際上開(kāi)始使用囊腫切除術(shù)、胰膽分流、膽道重建根治術(shù)，目前最為廣泛應(yīng)用的是囊腫切除術(shù)+肝管-空腸Roux-Y吻合、胰膽分流膽道重建術(shù)。Ⅰ、Ⅱ型的膽總管囊腫目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是膽囊及囊腫切除+膽腸吻合術(shù)，術(shù)后吻合口狹窄及膽管炎的發(fā)生率明顯下降，且囊腫及膽囊的惡變率也明顯下降。III型采用內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)加囊腫去頂術(shù)[14]。Ⅳ型的膽管炎是繼膽結(jié)石及吻合口狹窄的第2并發(fā)癥，且肝內(nèi)膽管存在惡變可能，需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。Ⅴ型當(dāng)病變累及局部肝葉可行部分肝切除術(shù),100%病人能徹底緩解癥狀且療效穩(wěn)定，當(dāng)病變累及肝左右葉無(wú)法切除的，可考慮Roux-en-Y膽腸引流術(shù)。研究[15]表明，越早發(fā)現(xiàn)越早手術(shù)，效果最好，最佳的治療時(shí)期是嬰兒時(shí)期，目前腹腔鏡下囊腫切除術(shù)加Roux-en-Y肝腸吻合術(shù)是一種安全可行的微創(chuàng)治療措施。隨著科技的發(fā)展，機(jī)器人手術(shù)在未來(lái)也許是一種新的選擇[16],它較普通的腹腔鏡手術(shù)更精確，創(chuàng)傷更小。

2 膽總管囊腫與膽管癌

膽管癌通常指源于肝外膽管和肝門(mén)部1、2級(jí)分支肝膽管的癌。目前已經(jīng)明確了膽總管囊腫是膽管癌的高危因素，首次報(bào)道膽總管囊腫并發(fā)膽管癌是在1944年，現(xiàn)逐漸趨向于膽總管囊腫是一種癌前病變[17]。可發(fā)生于膽管的任何部位，超過(guò)一半發(fā)生于膽管囊腫本身[18],癌變發(fā)生率與分型密切相關(guān)[13],Ⅰ和Ⅳ型癌變率更高[19]。病理類(lèi)型中以腺癌最為常見(jiàn)[20],其他少見(jiàn)類(lèi)型包括腺棘皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌、膽管肉瘤、肝細(xì)胞癌等。在一些研究中，膽總管囊腫的惡變率約2.5%～28%,是正常人群的25～40倍，癌變率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng),20歲的患者惡變率約為2.3%,80歲患者增加到75%[21],一旦發(fā)生癌變預(yù)后不良。

先天性膽管囊腫癌變?cè)蛏胁磺宄壳爸饕幸纫耗媪髌茐膶W(xué)說(shuō)、膽汁中致突變物致癌學(xué)說(shuō)和膽汁致癌學(xué)說(shuō)等[22]。

① 目前最為人們所接受的是胰液逆流破壞學(xué)說(shuō)。先天性膽管囊腫幾乎大部分患者存在胰膽合流異常，正常情況下Oddis 括約肌可防止胰液逆流。當(dāng)共同通道過(guò)長(zhǎng)時(shí)，壓力高的胰液不受括約肌的控制而逆流入膽道，使多種胰酶在膽道被激活，具有活性的各種胰酶對(duì)囊腫壁長(zhǎng)期反復(fù)刺激和腐蝕其壁上內(nèi)膜，發(fā)生反復(fù)的感染，長(zhǎng)期的炎癥刺激使上皮增生、腸腺化生，漸變?yōu)榘Ｓ绕淠夷[內(nèi)引流術(shù)后，囊腫內(nèi)壓力進(jìn)一步下降，胰膽管間壓力梯度逆轉(zhuǎn)更加明顯，胰液更易反流入膽管內(nèi)，這樣胰液中的胰酶不僅受到膽汁中激活物質(zhì)的激活，同時(shí)又受到十二指腸分泌的腸激酶的激活，進(jìn)一步加重了對(duì)膽管上皮的損害，從而可加速了囊腫內(nèi)引流術(shù)后保留下的囊腫癌變[23]。另外，接受內(nèi)引流術(shù)后因囊腫壁增厚，缺乏收縮，存有死腔，膽汁淤積，使化膿性膽管炎發(fā)生率增加，且易反復(fù)發(fā)作，使囊腫壁反復(fù)潰爛進(jìn)而發(fā)生癌變，導(dǎo)致內(nèi)引流術(shù)后發(fā)生癌變年齡可提前15年。② 膽汁中致突變物質(zhì)致癌學(xué)說(shuō)。有些學(xué)者[24]認(rèn)為膽汁中存在的致突變或致癌物導(dǎo)致膽道癌變，正常情況下許多外源性或內(nèi)源性的致癌或致突變物進(jìn)人體內(nèi)后均經(jīng)肝臟形成軛合物而解毒，失去致癌或致突變的活性，再經(jīng)膽道隨膽汁排至腸管最終被排出體外。然而膽總管囊腫患者存在膽胰液反流可使經(jīng)肝解毒的無(wú)致癌或致突變活性的軛合物解除軛合狀，使某些己解毒物質(zhì)可以恢復(fù)致癌或致突變的活性，進(jìn)而導(dǎo)致癌變。③ 膽汁致癌學(xué)說(shuō)。有些學(xué)者認(rèn)為膽汁酸的二級(jí)代謝物膽酸、脫氧膽酸和石膽酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物甲基膽蒽和脫氧洛脂膽酸的結(jié)構(gòu)相似，這幾種膽汁酸的二級(jí)代謝物物具有潛在的致癌作用。同時(shí)具有致癌作用的膽紅素在囊腫中郁積，尤其合并有膽結(jié)石時(shí)更易發(fā)生癌變。在各種因素的作用下引起膽管上皮的慢性炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和凋亡，促進(jìn)癌基因的激活及抑癌基因的失活，如K-ras基因突變,p53過(guò)度表達(dá)等[12],從而促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展。

正因?yàn)槟懣偣苣夷[為膽管癌的高危因素，早期診斷及治療就顯得極其重要。一旦發(fā)現(xiàn)，首選手術(shù)切除，可使患者惡變率從16%降到不足1%[25-26],不僅可降低未來(lái)患膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。最好的治療方法是徹底切除囊腫[27]。此外，對(duì)于膽總管囊腫患者，即使經(jīng)外科手術(shù)后，殘留的膽管在術(shù)后15年后癌變的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加[28],因此長(zhǎng)期隨訪(fǎng)十分必要。由于對(duì)于先天性膽總管囊腫伴癌變?cè)缙谠\斷較困難，其臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，而實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)篩選早期癌變的作用也很有限的，因此當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)高齡病人且近期體質(zhì)量減輕、黃疸、血CA19-9升高時(shí)，需警惕癌變可能，首選MRCP,它可以觀察管腔的狹窄及擴(kuò)張程度,CT主要看有無(wú)實(shí)質(zhì)性的占位和轉(zhuǎn)移灶，而EFCP在本世紀(jì)來(lái)就基本不再作為檢查方法了，一般都是MRCP檢查有指征再行ERCP行相關(guān)姑息性治療。

[1] Sugiyama M,Haradome H,Takahara T,et al. Anomalous pancreaticobiliary junction shown on multidetector CT[J]. AJR Am J Roentgenol,2003,180(1): 173-175.

[2] Taylor A C,Palmer K R. Caroli′s disease[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,1998,10(2): 105-108.

[3] Sato M,Ishida H,Konno K,et al. Choledochal cyst due to anomalous pancreatobiliary junction in the adult: sonographic findings[J]. Abdom Imaging,2001,26(4): 395-400.

[4] Park S W,Koh H,O h J T,et al. Relationship between Anomalous Pancreaticobiliary Ductal Union and Pathologic Inflammation of Bile Duct in Choledochal Cyst[J]. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2014,17(3): 170-177.

[5] Kamisawa T,Egawa N,Nakajima H,et al. Origin of the long common channel based on pancreatographic findings in pancreaticobiliary maljunction[J]. Dig Liver Dis,2005,37(5): 363-367.

[6] Alonso-Lej F,Rever W B,Pessagno D J. Congenital choledochal cyst,with a report of 2,and an analysis of 94,cases[J]. Int Abstr Surg,1959,108(1): 1-30.

[7] Shetty S,Pandey S,Leelakrishnan V. Incidentally detected polycystic kidney and Caroli's disease[J]. Ann Gastroenterol,2014,27(1): 75-79.

[8] Yonem O,Bayraktar Y. Clinical characteristics of Caroli′s syndrome[J]. World J Gastroenterol,2007,13(13): 1934-1937.

[9] Sallahu F,Hasani A,Limani D,et al. Choledochal cyst - presentation and treatment in an adult[J]. Acta Inform Med,2013,21(2): 138-139.

[10] Rattan K N,Khurana P,Budhiraja S,et al. Choledochal cyst: a 10-year experience[J]. Indian J Pediatr,2000,67(9): 657-659.

[11] De Angelis P,Foschia F,Romeo E,et al. Role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in diagnosis and management of congenital choledochal cysts: 28 pediatric cases[J]. J Pediatr Surg,2012,47(5): 885-888.

[12] Cerwenka H. Bile duct cyst in adults: interventional treatment,resection,or transplantation？[J]. World J Gastroenterol,2013,19(32): 5207-5211.

[13] Soares K C,Arnaoutakis D J,Kamel I,et al. Choledochal cysts: presentation,clinical differentiation,and management[J]. J Am Coll Surg,2014,219(6): 1167-1180.

[14] Bestas R,Ekin N,Ucmak F,et al. An Adult Choledochocele Case Presented with Acute Pancreatitis: Treatment by Endoscopic Sphincterotomy and Cyst Unroofing[J]. Clin Endosc,2015,48(4): 348-349.

[15] Lee J H,Kim S H,Kim H Y,et al. Early experience of laparoscopic choledochal cyst excision in children[J]. J Korean Surg Soc,2013,85(5): 225-229.

[16] Kim N Y,Chang E Y,Hong Y J,et al. Retrospective assessment of the validity of robotic surgery in comparison to open surgery for pediatric choledochal cyst[J]. Yonsei Med J,2015,56(3): 737-743.

[17] Tyson G L,El-Serag H B. Risk factors for cholangiocarcinoma[J]. Hepatology,2011,54(1): 173-184.

[18] Flanigan D P. Biliary carcinoma associated with biliary cysts[J]. Cancer,1977,40(2): 880-883.

[19] Khandelwal C,Anand U,Kumar B,et al. Diagnosis and management of choledochal cysts[J]. Indian J Surg,2012,74(5): 401-406.

[20] Terada T. Adenosquamous carcinoma in a congenital choledochal cyst associated with pancreatico-biliary maljunction[J]. Pathol Int,2009,59(7): 482-485.

[21] Visser BC,Suh I,Way LW,et al. Congenital choledochal cysts in adults[J]. Arch Surg,2004,139(8): 855-860.

[22] 趙勇,翟立斌,盧宇,等. 先天性膽管囊腫術(shù)后膽管癌再次手術(shù)分析[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2006(01): 74-75.

[23] Liu C L,Fan S T,Lo C M,et al. Choledochal cysts in adults[J]. Arch Surg,2002,137(4): 465-468.

[24] Ohtsuka T,Inoue K,Ohuchida J,et al. Carcinoma arising in choledochocele[J]. Endoscopy,2001,33(7): 614-619.

[25] Ammori J B,Mulholland M W. Adult type I choledochal cyst resection[J]. J Gastrointest Surg,2009,13(2): 363-367.

[26] Edil B H,Cameron J L,Reddy S,et al. Choledochal cyst disease in children and adults: a 30-year single-institution experience[J]. J Am Coll Surg,2008,206(5): 1000-1005.

[27] Kumar M,Rajagopalan S. Choledochal cyst[J]. Med J Armed Forces India,2012,68(3): 296-298.

[28] Ohashi T,Wakai T,Kubota M,et al. Risk of subsequent biliary malignancy in patients undergoing cyst excision for congenital choledochal cysts[J]. J Gastroenterol Hepatol,2013,28(2): 243-247.

2016-03-18

陳建平,E-mail: cjp7668@sina.com

R 575.7

A

1672-2353(2016)21-227-03

10.7619/jcmp.201621093