新核苷(酸)類似物對乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析

陜西省渭南市婦幼保健院內科(渭南 714000)　張　謹　車改云　秦延軍

?

新核苷(酸)類似物對乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析

陜西省渭南市婦幼保健院內科(渭南 714000)張謹車改云秦延軍△

摘要目的：評價恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADF)治療HBV-DeCi(肝硬化失代償期)患者的安全性和有效性。方法：回顧性分析本院收治的52例乙肝病毒失代償肝硬化(HBV-DeCi)患者臨床資料，分析腎小球濾過率(GFR)，末期肝臟疾病模型(DMELD)評分變化值和Child-Pugh評分(DCTP),以及治療6個月后各項數值變化值，單變量和多變量Cox回歸分析確定患者的預后因素。結果： ADF組31例患者， ETV組21例。兩組腎功能無組間差異。隨訪結束時，ADF組死亡2例，3例肝移植(LT)；ETV組，死亡1例，3例接受LT。多變量Cox回歸分析，DMELD與總體預后獨立相關(HR：1.78，95%CI：1.12-2.79，P=0.013)。結論：ADF和ETV治療HBV- DeCi患者具有相似安全性，DMELD與總體預后相關，DCTP與非HCC患者預后獨立相關。

主題詞肝硬化/藥物療法核苷酸類@恩替卡韋@阿德福韋酯

全球每年死于乙肝病毒(HBV)感染引起的肝功能失代償和(或)肝癌人數超過50萬人[1]。未經治療的乙肝肝硬化失代償期患者(HBV- DeCi)5年生存率只有14%～35%[2]?？诜塑?酸)類似物是治療HBV- DeCi唯一的抗病毒制劑，并可以改善肝功能和生存情況[3]。本研究評價恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADF)治療HBV-DeCi(肝硬化失代償期)患者的安全性和有效性，以及預后因素。

資料和方法

1一般資料回顧性分析52 例HBV- DeCi患者的臨床資料。患者按照治療方式分為兩組：ETV組21例。男性14例，女性7例，平均年齡58±9歲，肝細胞癌4 例(19%)，糖尿病3例(14%)。ADF組31例。男性19例，女性12例，平均年齡60±10歲，肝細胞癌2例(7%)，糖尿病2例(7%)。

2觀察指標年齡，性別，抗病毒治療史，肝癌情況和并發疾病(如糖尿病，冠狀動脈疾病)。隨訪期間CTP和MELD評分。此外，記錄HBV DNA和血清學指標(HBsAg和抗HBs/抗HBe狀態)。

3統計學方法所有數據采用SPSS18.0統計軟件進行分析。Mann-Whitney U檢驗連續變量，卡方檢驗分類變量。配對t檢驗或Wilcoxon配對檢驗不同時間點的變量。Kaplan-Meier分析患者生存率。單變量和多變量Cox回歸分析患者預后因素。

結果

1腎功能的變化基線值，第6個月，第12個月及第24個月隨訪， GFR分別為88±28，87±25，83±20和81±23ml/min(P>0.05)。ADF組患者GFR<50ml/min比例，分別為6.5%和4.7%，6.5%和9.5%； ETV組為6.5%，9.5%，9.7%和9.5%(P>0.05)。兩組磷酸鹽水平沒有差異(P> 0.05)。

2病毒學和血清學應答兩組患者未檢測到血清HBV DNA。

3肝病(MELD評分和CTP評分)變化ADF組患者4個時期的MELD評分分別為12.2±3.9，11.3±2.9，10±2和11±3.6(P>0.05)； ETV組患者，4個時期的MELD評分分別：11.9±3.6，11.8±3.7，11.5±4.2和11.6±4.3(P>0.05)；兩組MELD無差異(P>0.05)。ADF組4個時期CTP得分分別為8.3±1.9，7.1±1.1，7.1±0.9和7.9±1.5(P>0.05)；ETV組分別為7.9±1.1，7.4±1.3，7.3±1.3和7.7±1.4(P>0.05)。

4臨床預后ADF組2例死亡，3例肝移植(LT)，ETV組，1例死亡，3例LT。 ADF和ETV組5年生存率無差異(63%和73%，P>0.05)。ADF和ETV組患者之間的并發癥發生率無顯著差異(P>0.05)。

單變量Cox回歸分析，年齡(P<0.05)，ALT(P<0.05)，MELD(P<0.05)和CTP(P<0.05)與臨床預后顯著相關，見表1。多變量Cox回歸分析，其中MELD評分是唯一獨立的預后因素(HR，1.78; 95%CI：1.12-2.79，P<0.05)。

討論

目前口服抗病毒藥物治療HBV-DeCi患者。ETV和ADF代表了目前的一線NAS，具有潛在的抗病毒活性[4]。觀察虎芪益腎健脾調肝顆粒合阿德福韋酯對慢性乙肝肝纖維化的臨床療效?；④我婺I健脾調肝顆粒合阿德福韋酯治療肝纖維化可以明顯提高臨床療效。兩種試劑都被認為具有相似病毒學療效。其研究發現，各組病毒學療效沒有差異，患者HBV DNA水平<400IU/ml比例分別為51.2%、46.5%、50.0%，治療12個月后為70.5%、87.8%、72.7%。本研究也證實了這兩種口服藥(ETV和ADF)具有類似的抗病毒療效。然而，兩組HBV DNA水平在基線相對較低(中位數水平：36650IU/mL與5920IU/mL，P> 0.05)。

核苷酸類似物已證實與腎功能不全有關，這是HBV-DeCi患者特別關注的一點[5- 6]。最近，Koklu等評估ETV和ADF治療HBV肝硬化，包括HBV-DeCi亞組患者(36例ETV和26例ADF)。作者報道，這兩個抗病毒劑有長期安全性及有效性，但沒有關于HBV-DeCi患者特定臨床細節。在我們的研究中，我們觀察到了類似的安全性，因為沒有患者停藥。各組患者腎功能，肝病(MELD評分和CTP評分)變化無組間差異。

在過去的十年，抗病毒藥物廣泛使用，使得HBV-DeCi患者肝功能得到改善，甚至無需進行LT。在由希姆等進行的一項研究中，27例HBV-DeCi患者接受ETV治療， CTP評分≥2比例有所降低，平均MELD評分從11.1下降到8.8(平均下降2.3個百分點)。本研究患者肝病的嚴重程度與前人研究相近。肝功能也得到改善。然而， HBV-DeCi患者的存活標準和最重要的參數，還沒有被闡明。拉米夫定單藥治療HBV-DeCi患者的研究表明，預后生存相關的最重要獨立參數是治療前的血清膽紅素，肌酐和HBV-DNA水平。

綜上所述，ADF和ETV治療HBV- DeCi患者具有相似安全性。DMELD與總體預后相關，DCTP與非HCC患者預后獨立相關。

參考文獻

[1]趙曉春, 郭熙清, 劉書宏, 等. 慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療中細胞免疫功能的改變[J]. 安徽醫藥, 2015, 19(1): 108-110.

[2]楊世華. 乙肝肝硬化失代償期治療方案的成本效果分析[J]. 中國藥物經濟學, 2014, 11(2): 9-10.

[3]王燕. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高膽紅素血癥 60 例[J]. 陜西醫學雜志, 2012,41(8): 1060-1062.

[4]高衍義, 薛敬東, 葉苗青. 虎芪益腎健脾調肝顆粒方合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化 48 例[J]. 陜西中醫, 2015,36(5):525-528.

[5]向華,施莉,韋煒, 等. 恩替卡韋聯合九味肝泰膠囊治療失代償期乙肝肝硬化療效觀察[J]. 浙江中西醫結合雜志, 2014, 24(7): 599-601.

[6]李瑜元. HBV 和 HCV 相關肝硬化的抗病毒治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(7): 596-600.

(收稿：2016-04-13)

通訊作者：△陜西省富縣人民醫院

【中圖分類號】R575.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.037